【摘 要】
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DHTKD1基因编码脱氢酶E1和转酮酶区域包含蛋白1,发生在DHTKD1的突变可造成腓骨肌萎缩症II型（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT2）及α-氨基己二酸和α-酮己二酸尿症（alpha-aminoadipic and alpha-ketoadipic aciduria,AMOXAD）,然而,DHTKD1基因突变造成先天性代谢性疾病的分子机制,特别是导致外周神经系统疾
【基金项目】
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国家自然科学基金（81430028、81201365、81502048）； 科技部国家科技支撑计划（2011BAI15B02）； 上海市科学技术委员会（13DZ2280600、13DZ2293700、15DZ2290800）； 上海市教育委员会模式生物E研究院（E03003）；
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DHTKD1基因编码脱氢酶E1和转酮酶区域包含蛋白1,发生在DHTKD1的突变可造成腓骨肌萎缩症II型（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT2）及α-氨基己二酸和α-酮己二酸尿症（alpha-aminoadipic and alpha-ketoadipic aciduria,AMOXAD）,然而,DHTKD1基因突变造成先天性代谢性疾病的分子机制,特别是导致外周神经系统疾病CMT的致病机制仍未可知。本研究发现DHTKD1基因敲除小鼠具有严重的代谢紊乱、线粒体功能障碍以及典型的CMT表型。研究发现,由于DHTKD1的缺失会造成其底物2-AAA和2-KAA的累积,进一步研究表明2-AAA和2-KAA皆能刺激小鼠胰岛合成和分泌胰岛素,升高的胰岛素通过上调Egr2的表达水平调控髓鞘蛋白P0的表达,从而改变髓鞘正常的结构和功能,造成神经传导障碍,最终引发外周神经病变。同时,DHTKD1-/-小鼠存在ATP产生减少、线粒体功能障碍,这不仅表明了DHTKD1在维持线粒体正常结构和功能方面的重要作用,同时说明DHTKD1-/-小鼠线粒体功能障碍势必对外周神经功能造成影响。至此,本研究揭示了DHTKD1缺失会导致小鼠发生代谢性疾病AMOXAD和外周神经系统疾病CMT。同时,本研究亦提示了DHTKD1作用的底物2-AAA和2-KAA在刺激胰岛素合成和分泌中的显著作用以及胰岛素在调控髓鞘蛋白表达中所扮演的重要角色,并提出了Insulin-Egr2-P0轴是导致遗传性或糖尿病性外周神经系统疾病发生的可能的新机制。肥胖是一种危害极大的健康问题,肥胖可以导致糖尿病、高脂血症、心血管系统疾病甚至癌症的发生。在本项研究中,我们发现DHTKD1-/-小鼠能抵制由高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝以及胰岛素抵抗的发生。2-AAA实验组小鼠与正常对照组小鼠相比,氧气消耗增加、二氧化碳产生增多、热量产生增加,说明2-AAA实验组小鼠的代谢状态显著提高。此外,2-AAA实验组小鼠表现出脂解增强、脂肪酸氧化能力增强、糖耐量提高、胰岛素敏感性增强的表型。我们检测到2-AAA实验组小鼠白色脂肪中UCP-1和PGC1-α的表达水平显著增加,说明2-AAA具有促进小鼠白色脂肪转化成棕色脂肪的能力。高代谢状态加之脂肪代谢增强致使2-AAA实验组小鼠避免了由高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝的发生。以上的研究结果不仅证实了2-AAA在调节能量代谢、诱导糖脂代谢过程中的重要作用,而且提示了2-AAA可以作为新的治疗肥胖和抗糖尿病药物的研发价值。
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