p53是最重要的肿瘤抑制因子之一,被誉为“基因组卫士”。它介导细胞应答众多的应激信号,如DNA损伤和癌基因活化等,诱导细胞周期阻断、细胞衰老和凋亡等。越来越多的证据表明,p53动力学在细胞命运抉择过程中起重要作用。构建p53网络的理论模型,结合描述网络动力学来阐明细胞应激响应的生物物理机制,是当前p53研究领域的一个重要研究方向。本文通过构建p53核心网络的数理模型,研究网络对多种应激信号的动态响应,阐明网络动力学对细胞命运的调控作用。全文分为三章。在第一章中,我们介绍了生物学的背景知识和常用的计算分析方法。包括基因表达与调控,细胞周期,生物化学反应的基本规律,常用的计算模拟方法,p53的研究历史和p53信号通路,p53的转录激活功能和翻译后修饰等。在第二章中,我们构建了一个理论模型,刻画不同刺激信号下p53及其相关蛋白的动力学,并与实验结果比较。实验主要通过施加依托泊苷(ETP)、nutlin-3和转录抑制Wip1(Wild-type p53-induced phosphatase 1)等,观察相关蛋白的动力学和细胞命运。我们提出了一个包含p53核心信号转导通路的模型。ETP的作用在于产生细胞DNA双链断裂(DSB);nutlin-3是一个可以和Mdm2结合的小分子,能有效降低Mdm2对p53的降解作用。Wip1是重要的磷酸酶,能够将p53信号通路中很多蛋白去磷酸化。实验用RNA转录抑制的方法,加入Wip1转录抑制剂(用Wip1 KD表示),使Wip1的含量处在一个很低的水平。ETP的剂量在模拟中分别设为0,1,100,代表不加入ETP,低剂量和高剂量ETP。nutlin-3的剂量选为0或1,分别代表不加入和加入nutlin-3。Wip1 KD也设为0或1,分别表示不引入和加入Wip1 KD。这样,通过组合,我们能够得到8种不同的刺激信号,进而模拟p53网络对这8种信号的应激响应,得到p53及相关蛋白不同的动力学特征。结果显示,p53分别表示出类开关和振荡行为,对应不同的细胞命运。数值模拟结果与实验结果定性吻合。这样,本文在统一的p53网络模型下,比较了 p53网络对不同应激信号的动态响应,促进了对p53网络的动力学调控机制的认识。第三章中,我们对本文的主要研究结果做了总结,并对未来的工作提出了展望。