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蛋白酪氨酸激酶(PTKs)参与调控细胞的增殖、迁移、分化、凋亡等一系列细胞生物学事件，其过表达或过度激活与肿瘤的发生发展密切相关，是肿瘤治疗的关键靶点。c-Met是由原癌基因MET编码的异二聚体跨膜受体蛋白，是蛋白酪氨酸激酶家族的重要成员，其在绝大多数的癌及部分肉瘤中高表达并异常激活。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展和转移。特别值得关注的是，20％的EGFR-TKIs获得性耐药与MET基因扩增密切相关。c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，具有重要的现实意义，因此，靶向c-Met抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。
前期，本课题组已建立了灵敏稳定的基于ELISA原理的c-Met激酶抑制剂的分子水平筛选模型，但鉴于分子水平不能够有效的模拟细胞生理环境，本研究中，我们首先利用逆转录病毒感染的方法成功建立了BaF3/TPR-Met稳定高表达细胞株，用于细胞水平筛选c-Met抑制剂及评价化合物的有效性和靶向性，完善了c-Met抑制剂的筛选及评价体系，为研发靶向c-Met蛋白酪氨酸激酶的抑制剂提供了良好的平台。
利用上述集分子与细胞水平同步化的靶向性筛选体系，我们对噻吩[2，3-d]嘧啶类和呋喃[2，3-d]嘧啶类SOMG系列化合物进行了c-Met抑制活性的筛选。首先利用基于ELISA原理的分子水平筛选模型，我们获得了几个活性较高的化合物SOMG-6b，SOMG-6c，SOMG-6d，SOMG-6i，SOMG-6j，SOMG-15b，其在分子水平对c-Met酶活抑制的IC50为35-70 nM。进一步在BaF3/TPR-Met细胞水平的筛选结果表明，化合物SOMG-6b，SOMG-6c和SOMG-6d不仅在分子水平对受体酪氨酸激酶c-Met有抑制作用，在1μM时，它们对BaF3/TPR-Met细胞具有明显的增殖抑制活性，表明SOMG-6b，SOMG-6c和SOMG-6d能够显著抑制由c-Met持续活化介导的细胞增殖活性。在上述基础上，我们对其中代表性化合物SOMG-6b做进一步的药效学评价。对SOMG-6b的特异性与广谱性研究表明，SOMG-6b为选择性的c-Met家族抑制剂。SOMG-6b能够浓度依赖性地抑制BaF3/TPR-Met和MKN-45细胞Met及其下游主要信号分子AKT、ERK1/2的磷酸化。对多株c-Met不同活化机制、不同表达程度的细胞株增殖活性评价显示，SOMG-6b可显著抑制c-Met依赖性细胞株的细胞增殖效应；而对于其它c-Met低活化或低表达的细胞，IC50均远高于对c-Met依赖性细胞增殖的IC50，数值相差至少50倍，表明SOMG-6b能够特异性的抑制c-Met介导的细胞增殖效应。但是体内结果表明，SOMG-6b对HGF自分泌的Met依赖性的人神经胶质瘤细胞U-87MG裸小鼠移植瘤的生长无明显的抑制作用。此化合物体内药效欠佳的原因有待于进一步的分析探讨，从而再进行相应的化学修饰改造。但是，化合物SOMG-6b为c-Met抑制剂的结构优化提供了重要的分子模板，同时为基于SOMG-6b类化合物的结构改造提供了重要的信息。