【摘 要】
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目前,治疗癌症的手段主要包括手术、化学疗法和放射疗法等,对于手术治疗,通常无法彻底清除癌细胞,而化疗与放疗又普遍具有毒副作用较强、药物剂量需求大以及治疗周期长等弊端。近年来,纳米材料因其具有表面效应、尺寸效应等优势在癌症的靶向治疗和药物递送载体方面受到广泛的关注,为了发挥纳米材料自身的特点,复合型纳米材料的多功能联用已经成为研究热点。基于此,本论文拟利用具有光热转化能力的纳米材料,通过局部升高温度
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目前,治疗癌症的手段主要包括手术、化学疗法和放射疗法等,对于手术治疗,通常无法彻底清除癌细胞,而化疗与放疗又普遍具有毒副作用较强、药物剂量需求大以及治疗周期长等弊端。近年来,纳米材料因其具有表面效应、尺寸效应等优势在癌症的靶向治疗和药物递送载体方面受到广泛的关注,为了发挥纳米材料自身的特点,复合型纳米材料的多功能联用已经成为研究热点。基于此,本论文拟利用具有光热转化能力的纳米材料,通过局部升高温度来杀灭肿瘤细胞,再利用其酶活性使细胞内氧化和抗氧化系统失衡,同时携载化疗药物,通过装载和运送的方式,递送至癌细胞内有效杀死癌细胞,从而增强疗效并减少因摄入大剂量化疗药物而对机体产生不可预估的毒副作用。本文构建了一种近红外光(Near Infrared,NIR)响应型多功能纳米载药体,将含铜的金属有机框架材料(Metal Organic Frameworks,MOF)包裹在金纳米棒(gold nanorods,GNR)表面同时装载化疗药物阿霉素(DOX),该纳米载体材料主要特点是:(1)具有过氧化物酶活性,该纳载体材料在37℃,弱酸性的条件下可以较好的发挥类辣根过氧化物酶活性,使肿瘤细胞处于氧化应激状态,因此该纳米载体材料能够通过调整细胞ROS的水平进而发挥其生物学功能;(2)具有光热效应,在808 nm处的GNR、GNR@Cu-MOF(GM)和GNR@Cu-MOF@DOX(GMD)具有显著的近红外光热转化效率,进而杀灭肿瘤细胞,且在GNR表面包裹以Cu作为基础骨架的MOF层,并没有影响近红外光热转化效率,说明该材料具备光热转化能力;(3)GM纳米载体材料能够装载运输抗肿瘤化疗药物阿霉素,通过光热转化升高温度后释放药物从而有效杀死癌细胞。此外,我们还探讨了所构建的多功能纳米材料联合光热效应对肿瘤细胞的作用效果及相关机制。(1)当该纳米制剂经过光热治疗的温度接近或超过42℃时,能够在特定环境下将药物有效释放,进而抑制肿瘤细胞的增殖;(2)采用流式细胞术、Hoechst 33342、Ca2+内流量、线粒体跨膜电位和细胞内活性氧的检测,验证了该纳米载体材料在促进肿瘤细胞凋亡作用中发挥作用;(3)通过对Caspase-3/-8/-9酶活性及相关凋亡蛋白的印迹分析表明,该载药体发挥抗肿瘤的作用机制可能与介导Nrf 2、Keap 1和HO 1的氧化信号通路有关。综上所述,本论文所设计和构建的多功能纳米载药体具有抗肿瘤作用,该纳米载体材料拥有光热治疗能力和酶响应性,并同时携载化疗药物实现了多功能联合应用,能够实现高效治疗肿瘤的同时降低治疗带给机体的损伤,也为开发治疗癌症方法提供了有价值的实验数据和参考。
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