肥胖已经成为全球日益严重的公共健康问题，而相关的慢性代谢性疾病也愈演愈烈。营养学临床实验和流行病学调查表明，摄入能量过多导致的能量代谢不平衡造成了代谢性疾病的流行；而分子生物学的证据支持慢性炎症是衰老和肥胖等慢性疾病发生发展的病理条件。越来越多的研究表明与人类共生的肠道微生物群落可能是高能量膳食与低水平慢性炎症之间不可缺少的中介因素。在外界环境因素特别是食物的影响下，肠道元基因组作为人类的“第二基因组”与宿主相互作用，调控宿主的营养、代谢和免疫功能。因此，本论文以小鼠作为模型，研究不当膳食引起的肠道菌群失调导致的慢性炎症在衰老及相关的肥胖等代谢性失调发生发展中的作用。　　 首先，我们用高密度脂蛋白Apoa-Ⅰ基因敲除小鼠和野生型小鼠为模型，分别饲喂高脂饲料或低脂饲料，评价宿主基因和膳食结构在改变肠道菌群结构和调控代谢综合征相关表型中的相对贡献。我们采用DNA指纹图谱和bar-coded焦磷酸测序的方法分析16S rRNA基因，描述肠道菌群的整体结构并且用偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)鉴定出与代谢综合征发生发展相关的特定细菌类群。膳食结构的不同能够解释57％的肠道菌群的结构变化，而宿主基因型的不同对肠道菌群的贡献不足12％。所有表现出糖耐量失调(Impaired Glucose Tolerance，IGT)的3组动物的肠道菌群都与表型健康的饲喂普通饲料的野生型动物的肠道菌群有显著差异。我们用PLS-DA建模，在种的水平上共鉴定出65个细菌类群与膳食结构、宿主基因型或宿主健康状况的变化相关。值得注意的是，无论基因型如何，摄入高脂饲料会使得具有保护肠屏障功能的Bifidobacterium spp.检测不到，实时定量PCR的方法也证实了这一结果。Desulfovibrionaceae是一类能够还原硫酸盐并且产生内毒素的细菌，一个属于该科的类群在表现出IGT的动物中增加，特别是热量摄入最多、代谢综合征最严重的饲喂高脂饲料的野生型小鼠肠道中丰度最高。因此，相比于宿主的基因缺陷，膳食结构对决定肠道菌群结构具有更重要的作用，不当膳食会引起特定细菌类群的改变，即使动物拥有正常的基因组，也会由于肠道菌群失调发展成为代谢综合征。　　 然后，我们通过小鼠模型研究膳食的结构和摄入量对菌群的改变，以及这种改变对宿主健康和寿命的影响。我们以雄性野生型的C57BL/J6小鼠为模型，饲喂低脂(LFD)或高脂(HFD)饲料，并且设立节食(减少30％进食量)组和运动组，进行全寿命周期的实验。减少进食量30％(即节食模型，CR)相比自愿运动能够更好的改善代谢性失调、延缓衰老和延长寿命。重要的是，CR这种显著的有益健康的作用与其调整了整体的肠道菌群结构、减少肠道菌群产生的抗原有关。对小鼠中年时期肠道菌群与其寿命数据做偏最小二乘法回归分析(相关系数=0.54，显著性水平p<0.001)，鉴定出53个细菌类群与寿命密切相关。其中值得注意的是在减少低脂饲料摄入量的动物肠道中，能够保护肠屏障的细菌如Laclobacilli和Bifidobacterium丰度显著升高，而那些机会致病菌如Enterobactereacae、TM7和Streptococcaceae等则显著减少。能够作为分子标识物表征由于内毒素引起的宿主炎性反应的脂多糖结合蛋白(LBP)在减少低脂饲料摄入量的动物中最低，在高脂饲料组中最高。因此，节食可能是通过改善肠道菌群结构，减少引起慢性炎症的免疫毒素进入血液来改善健康、延长寿命的。减少整个生命周期中由于肠道菌群产生的抗原总量，有可能成为非常有效的抗衰老的营养干预方式。　　 最后，我们用小鼠做模型：一组小鼠饲喂12周的高脂饮食然后再换为饲喂普通饲料(DIO)，另一组在整个实验过程中都饲喂普通饲料作为Control组。与Control组相比，DIO组小鼠在饲喂高脂饲料的期间，体重增长很快而且表现出糖耐受损伤，而这些病理症状在改为饲喂普通饲料后都有好转。通过对粪便中细菌的16S rRNA基因的V3区的高通量测序，我们发现饲喂高脂饲料期间，DIO动物的肠道菌群多样性逐渐下降，并且两组动物中在厚壁菌门、拟杆菌门、变型菌门和放线菌门都出现了显著差异。经过冗余分析(RDA)，77个细菌类群与饮食造成的样本菌群间的差异最为相关，而这些类群属于不同的分类单元。在转换为普通饲料后，DIO组动物的肠道菌群的所有这些在多样性和组成上的改变都向相反方向变化，并且在干预结束的时候两组动物肠道菌群变回的没有差异的状态。　　 综上所述，本论文以小鼠作为模型，提供数据表明膳食是决定肠道菌群结构的主要影响因素，不当膳食能够破坏菌群结构，减少保护肠屏障功能的细菌类群，增加病菌数量，使得宿主循环系统中由菌群产生的抗原量增加，进而可能诱发慢性炎症，参与肥胖和代谢综合征的形成。通过调节膳食结构和适当减少进食量，能够平衡菌群结构，减轻菌群为中介的慢性炎症，有益健康和延长寿命。