聚多巴胺辅助纳米载体结构控制及生物应用

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恶性肿瘤具有不均匀性、高异质性等特点,会使肿瘤细胞在治疗过程中产生多药耐药性(MDR)以及耐热性。面向靶向细胞核药物输送的介孔氧化硅纳米颗粒(MSNs)和面向光热治疗的聚吡咯纳米材料(PPy)为解决MDR和肿瘤细胞的耐热性提供了新的契机。但是,由于它们存在载药量低、分散性差、制备方法复杂等问题,所以,需要进一步探索具有较高药物负载能力、良好的分散性、制备方法简单的纳米载体。聚多巴胺(PDA)由于具有良好生物相容性、可以粘附到几乎任何物体表面以及含有丰富的邻苯二酚等活性基团等特点,成为了构建复合纳米材料的最佳选择之一。基于PDA的结构控制,制备具有较小粒径或者规则形貌的有机-无机复合纳米载体,为构建功能化纳米载体的开发提供了新的思路。本论文集PDA、MSN和PPy的独特优势,制备出结构新颖、性能良好的有机-无机复合纳米载体,用于逆转肿瘤细胞MDR和耐热性。主要研究内容如下:(1)聚多巴胺辅助构建复合多孔结构纳米颗粒及靶向细胞核药物递送的研究用于靶向细胞核药物输送,克服肿瘤细胞MDR的纳米载体需要具有较小的粒径和较强的主客体相互作用。通过一步法合成有机-无机复合介孔纳米载体,以提高化疗药物治疗药物的递送效率。首先,以巯基硅烷偶联剂(MPETS)为桥梁,在复合纳米颗粒形成过程中控制有机PDA和无机二氧化硅之间的相互作用,成功将PDA整合在氧化硅孔框架内。之后,通过水热处理的硅刻蚀法将颗粒外部的氧化硅去除,得到尺寸为30 nm左右、PDA选择性富集的复合纳米颗粒。经表征,证明该复合纳米载体具有较高的比表面积(825 m2 g-1)、高药物负载量(523μg mg-1)以及pH/谷胱甘肽双响应性的药物释放性能。高药物负载量和响应性的释放是由PDA的π-π堆积和疏水相互作用引起的。用靶向细胞核肽TAT对复合纳米颗粒进行修饰,可以使其实现核靶向药物输送,并且可以有效克服MDR,提高肿瘤治疗效率。这种通过有机-无机相互作用来构建复合纳米载体的方式,为制备用于靶向细胞核药物输送的纳米载体提供了新的思路。(2)聚多巴胺辅助构建六边形聚吡咯纳米片及肿瘤细胞光热治疗的研究以PDA为诱导剂,通过一步法在液/液界面(四氢呋喃(THF)/去离子水)上构建六边形聚吡咯纳米片(NS)。随后,升高温度以加快THF的挥发,得到直径在500 nm左右的NS。通过多种检测方法对NS进行表征,得到NS由有机聚吡咯(PPy)和无机羟基氧化铁(FeOOH)共同组成。对NS进行光热性能测试并分析得到,PPy的π-共轭环高度有序排列所引起的共环性是导致NS具有良好的光热转换性能(η=46.35%)的主要原因。之后,利用PPy与苯乙炔磺酰胺(PES,热休克蛋白HSP70的抑制剂)之间的π-π堆积作用,实现了较高的装载量(992μg mg-1)。用乳腺癌耐药细胞(MCF-7/ADR)进行体外评估,得到NS具有很好的细胞相容性,并且对MCF-7/ADR细胞具有较高光毒性,可以用于肿瘤细胞的光热治疗。本论文研究结果表明,PDA辅助结构控制,得到具有较小尺寸,可以用于靶向细胞核药物输送的复合纳米颗粒,成功克服了肿瘤细胞的MDR,提高了对MCF-7/ADR细胞的杀伤率。其次,PDA辅助结构控制,得到具有规则形貌、并且结构有序的PPy纳米片可以用于肿瘤细胞的光热治疗,并且实现对肿瘤细胞较强的杀伤效果。这为构建靶向细胞核纳米载体和规则二维PPy纳米材料提供了新的思路和理论依据。
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