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目的:将构建的脂联素RNAi腺病毒载体导入高脂喂养的ApoE-/-小鼠,建立一种具有遗传和环境因素共同作用的胰岛素抵抗(IR)模型;观察低脂联素血症对胆固醇及糖脂代谢相关基因表达的影响,并探讨在利拉鲁肽干预下胰岛素抵抗的作用机制。方法:健康雄性ApoE-/-小鼠32只,鼠龄8周,随机分为高脂喂养组(HF,n=6)、空载腺病毒组(GF,n=8)、脂联素RNAi腺病毒组(ADI,n=9)以及联合注射利拉鲁肽和脂联素RNAi腺病毒组(HEA,n=9)。均给予高脂饲料喂养16周。HEA组于第9周时腹腔注射利拉鲁肽(1mg·kg-1, Bid),共8周。于14周末给予GF和HEA、ADI组小鼠静脉注射pAd-GFP和pAd-Acrp30 (1×109/100μl)。取血浆、肝脏和脂肪组织样本。采用酶法及放射免疫分析方法测定血浆糖脂代谢一般生化指标和胰岛素的变化;ELISA法检测血浆脂联素水平;采用实时荧光定量PCR和Dot-blot方法检测肝脏和脂肪组织胆固醇代谢、糖脂代谢相关基因mRNA和蛋白表达的变化。结果:脂联素RNAi腺病毒组(ADI)血浆FFA、TC、TG、PIns和LDL-C水平显著高于对照组(HF和GF,P<0.05)和利拉鲁肽干预组(HEA,P<0.01);HEA组体重和空腹血糖(FBG)显著低于对照组和ADI组(P<0.05),而HDL-C则明显高于ADI组(P<0.05)。ADI组肝脏PPARα、INSIG2和LDLr mRNA表达水平较对照组和HEA组均显著降低(P<0.01和P<0.05);HEA组肝组织HMGCR和SREBP-2 mRNA表达水平较对照组和HEA组均显著升高(P<0.01和P<0.05)。ADI组肝脏GLUT-1 mRNA的表达量显著低于对照组和HEA组(p<0.01) ,而PEPCK的表达量则显著高于上述三组(p<0.05);ADI组脂肪组织PPARγ和HSL mRNA的表达量均显著低于对照组和HEA组(p<0.01),FAS的表达量则显著高于上述三组(p<0.01);HEA组ACC mRNA的表达量显著低于ADI组,SCD-1的表达量著显低于对照组和ADI组(p<0.01)。脂肪组织ADI组脂联素和Visfatin mRNA表达水平显著低于对照组(P<0.05和P<0.01),注射利拉鲁肽后脂联素表达水平与ADI组相比显著增高(P<0.01)。ADI组血浆和脂肪组织Visfatin蛋白和血浆脂联素水平显著低于对照组和HEA组(P<0.01)。结论:脂联素基因抑制明显加重了小鼠体内糖脂代谢紊乱,经过长期利拉鲁肽处理后,脂联素基因表达缺陷ApoE-/-小鼠胆固醇及糖脂代谢相关基因的表达显著改变,改善了小鼠IR。