背景:胃混合性腺-神经内分泌癌是一种罕见的胃原发性恶性肿瘤,因其同时具有腺癌和神经内分泌癌病理学特点而得名。目前关于胃混合性腺-神经内分泌癌的克隆起源及分子特征尚未有系统性研究,临床治疗也缺乏理论指导。因此积极探索胃混合性腺-神经内分泌癌多组学特点,在多个层面比较其与胃腺癌和胃神经内分泌癌的异同,为后续研究和治疗提供基础,成为研究这类肿瘤的迫切任务。方法:我们筛选了北京大学肿瘤医院2013年至2019年期间手术治疗的胃混合性腺-神经内分泌癌患者,与同期治疗的胃腺癌患者进行预后比较。随后,挑选5例胃混合性腺-神经内分泌癌的FFPE样本,分离两种混合成分并进行克隆起源研究。对于入组的冰冻样本,我们提取组织的DNA及mRNA进行全外显子及转录组测序,在突变、拷贝数变异、肿瘤驱动基因、肿瘤异质性及肿瘤干细胞特性等方面与胃神经内分泌癌和TCGA亚裔胃癌患者进行比较。最后,我们将胃混合性腺-神经内分泌癌与胃神经内分泌癌作为整体,通过无监督聚类算法,进行分子分型研究。结果:胃混合性腺-神经内分泌癌的预后要差于胃腺癌,而与胃神经内分泌癌的差异不明显。神经内分泌免疫组化标志物Syn和CgA在胃混合性腺-神经内分泌癌和胃神经内分泌癌中的表达没有差异。系统发育树显示混合癌中的两种成分共享大量的驱动基因突变,呈现典型的分支进化模式,突变频谱分析两种肿瘤成分与胃神经内分泌癌相似度较高,证明混合癌中的两种成分都为神经内分泌来源。在基因组层面,胃混合性腺-神经内分泌癌与胃神经内分泌癌在高频突变基因,拷贝数变异方面较为相似,而与胃腺癌差异较大。此外,TP53在两种神经内分泌癌中都发生高频突变,但RB1在两者中突变率较低,VEGFA在胃混合性腺-神经内分泌癌中大量扩增。在转录组高变基因无监督聚类分析中,绝大多数胃混合性腺-神经内分泌癌与胃神经内分泌癌聚成一类,只有极少部分与胃腺癌聚集。最后,分子分型将胃混合性腺-神经内分泌癌与胃神经内分泌癌分为EMT相关型、Myc-Her2高表达型和高肿瘤干性型,三种分型特征明显,预后有明显差异。结论:我们证明胃混合性腺-神经内分泌癌为单克隆起源肿瘤,且在预后、基因组及转录组层面都与胃神经内分泌癌较为相似,与胃腺癌差异较大。此外,TP53在胃混合性腺-神经内分泌癌和胃神经内分泌癌中都出现高频突变,但RB1基因突变率并不高,这与报道的其他部位神经内分泌癌明显不同。VEGFA在胃混合性腺-神经内分泌癌中大量扩增,可能成为抗血管生成治疗的潜在靶点。最后,我们对胃混合性腺-神经内分泌癌和胃神经内分泌癌进行的分子分型可能成为后续研究和治疗的重要参考。