【摘 要】
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肝癌是一种恶性疾病,每年都造成数十万人死亡,其转移和复发一直是治疗的难点。因此迫切需要开发疗效更好、毒副作用更低的抗肝癌药物。Nur77是由NR4A1编码的立早基因产物,属于孤儿核受体。已有文献报道,Nur77在多种肿瘤组织中显著上调,如胰腺癌、肝癌和结肠癌等,表明Nur77在这几种肿瘤中具有促生存功能。临床上应用的许多抗肿瘤药物在其化学结构中都含有吲哚骨架,后者由于具有药理活性强、可修饰度高等特
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肝癌是一种恶性疾病,每年都造成数十万人死亡,其转移和复发一直是治疗的难点。因此迫切需要开发疗效更好、毒副作用更低的抗肝癌药物。Nur77是由NR4A1编码的立早基因产物,属于孤儿核受体。已有文献报道,Nur77在多种肿瘤组织中显著上调,如胰腺癌、肝癌和结肠癌等,表明Nur77在这几种肿瘤中具有促生存功能。临床上应用的许多抗肿瘤药物在其化学结构中都含有吲哚骨架,后者由于具有药理活性强、可修饰度高等特点而倍受关注。但是目前还没有开发出基于Nur77的抗肝癌吲哚类化合物,因此,本论文旨在筛选出生物活性强毒性小的靶向核受体Nur77的抗肝癌吲哚类化合物。首先,我们利用MTT法从一批候选化合物中筛选出两个对肝癌细胞有较好细胞毒性作用但是对正常肝细胞影响不大的吲哚类化合物z-e和z-i。然后利用计算机模拟分子对接技术和体外纯化Nur77的配体结合域（Nur77-LBD）蛋白进行生物分子相互作用分析实验,证实了化合物z-e、z-i与Nur77-LBD相互结合。接着,用克隆形成、细胞划痕实验证明两种化合物能抑制肝癌细胞的增殖和迁移。进一步的细胞形态学实验和Annexin V-FITC/PI实验表明化合物能诱导细胞的凋亡,而且z-e的作用效果较z-i的好。最后,我们发现化合物能通过蛋白酶体途径降解Nur77,并且也能抑制细胞周期相关蛋白、激活内质网应激相关蛋白。研究过程中,我们还发现化合物对细胞周期和内质网应激相关蛋白的调控是依赖于核受体Nur77的。
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