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肝脏作为机体最大的代谢器官，行使着免疫监控、排毒等多种功能，肝脏损伤以及肝功能紊乱会导致各种急性、慢性肝炎甚至肝癌的发生，严重危害着人类健康。肝脏中实质细胞所占比例高达70％，生理状态下实质细胞增殖与凋亡处于动态平衡状态，如果这种平衡被破坏，过度持续性的实质细胞凋亡将会对肝脏造成不可修复的损伤。目前报道的各种肝脏疾病的发生均伴随实质细胞的异常凋亡。因此研究肝脏细胞的凋亡机制，寻找阻断异常凋亡的靶点，对预防和治疗肝脏疾病有重要意义。 多种肝脏疾病的发生发展过程都伴随着TNFα信号通路的激活，但其作用机制尚不明晰。大致来说，TNFα在肝脏中发挥双重调控作用，一方面能够激活NF-κB通路刺激细胞增殖;另一方面又能激活Caspase通路诱导细胞凋亡/坏死，造成肝损伤。TNFα诱导肝脏损伤发生后，还能反馈性地激活IL-6/STAT3通路，促进下游细胞因子以及生长因子的表达，从而刺激实质细胞大量增殖修补损伤部位。因此，研究TNFα在肝脏中的作用，特别是调控肝脏细胞凋亡的具体机制意义重大。 关注的IκB家族分子Bcl-3，在肝脏组织中高表达，并且对TNFα刺激有很强的敏感度。本课题通过对小鼠进行腹腔联合注射TNFα和D-GalN，构建急性肝损伤模型来研究Bcl-3在TNFα诱导的肝脏细胞凋亡中的具体调控机制。发现，敲除Bcl-3后，小鼠对于TNFα诱导的肝损伤敏感度明显降低，死亡率也显著下降。骨髓移植实验进一步证实，Bcl-3参与调控TNFα诱导的细胞凋亡主要发生在实质细胞，而非淋巴细胞。后续机制研究也发现，Bcl-3可能通过与CYLD形成异源二聚体，共同调控RIPK1的去泛素化，导致凋亡复合体大量形成，从而激活Caspase通路，诱导细胞凋亡发生。 与此同时，检测了TNFα和D-GalN刺激后Bcl-3WT以及Bcl-3KO小鼠肝脏组织中IL-6，pSTAT3的表达情况。发现，Bcl-3能够促进TNFα诱导的肝损伤，进而激活IL-6/STAT3信号通路，诱导IL-6和pSTAT3表达上调，积极修复肝损伤。体外系统的检测也得到了一致的结论。 本课题发现了Bcl-3分子在TNFα诱导的肝细胞凋亡过程中发挥了十分重要的作用，并深入探讨了其相应机制，为治疗由实质细胞异常凋亡导致的各种肝脏疾病提供了新的理论依据。