【摘 要】
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联合国粮农组织/世界卫生组织（FAO/WHO）公布的对人体毒性最强的3种重金属为铅、镉、汞,镉铅作为其中的2种,是环境中常见的化学毒物。随着铅锌、铅锰矿的大量开采、“三废”排放量的增加,土壤、水体、大气等天然资源内镉铅污染情况严峻,影响着世界各地人民的身体健康。生活中接触到的镉铅中毒往往以联合的方式存在并进入机体。肝脏是腹腔中最大的排毒器官,在调节消化和排泄功能、储存营养物质、稳态代谢、合成新物质
【基金项目】
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国家自然科学基金（81860738）； 贵州省高层次创新人才培养项目（黔科合人才（2015）4033号）；
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联合国粮农组织/世界卫生组织（FAO/WHO）公布的对人体毒性最强的3种重金属为铅、镉、汞,镉铅作为其中的2种,是环境中常见的化学毒物。随着铅锌、铅锰矿的大量开采、“三废”排放量的增加,土壤、水体、大气等天然资源内镉铅污染情况严峻,影响着世界各地人民的身体健康。生活中接触到的镉铅中毒往往以联合的方式存在并进入机体。肝脏是腹腔中最大的排毒器官,在调节消化和排泄功能、储存营养物质、稳态代谢、合成新物质和化学有害物质解毒等生理功能方面起着重要作用。肝脏作为镉铅发挥毒性作用的重要靶器官之一,进入体内后会对肝脏造成严重的损伤。黄芪自古以来就具有益气固表、保肝强心的功效。黄芪多糖（APS）是黄芪中最主要的活性组分之一,其活性作用显著。黄芪收载于中国药典中,有蒙古黄芪（Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao）和膜荚黄芪（Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.）两个种。虽然已有数据表明,蒙古黄芪多糖（APS-MG）和膜荚黄芪多糖（APS-MJ）的化学组成及结构上存在不同点,却鲜有比较两者之间,抗肝损伤生物活性的探究。在此基础上,本论文建立镉铅联合诱导小鼠肝损伤模型,APSMG和APS-MJ及其1:1混合物（APS-H）进行给药,基于传统肝功能指标评价及靶标;探究APS-MG、APS-MJ和APS-H抗镉铅联合致小鼠肝损伤的药效及作用机制的异同之处,进一步探究APS种之间的关系;并进行其理化性质、结构表征的研究。最后得出以下结论:1.APS-MG、APS-MJ的理化性质测得APS-MG多糖纯度为96.27%,APS-MJ多糖纯度为92.96%;APS-MG中蛋白含量为0.49%,APS-MJ中蛋白含量为1.35%;APSMG中糖醛酸含量为0.41%,APS-MJ中糖醛酸含量为0.38%。2.APS-MG、APS-MJ的结构表征经紫外及红外光谱检测后发现,APS-MG、APS-MJ中含有少量游离的核酸和蛋白质等杂质,均具有多糖的特征吸收峰,内含有α和β吡喃糖环。采用PMP柱前衍生化HPLC色谱法,显示APS-MG中的单糖由Rha、Glc A、Gal A、Glc、Xyl组成,APS-MJ的单糖由Man、Glc A、Gal A、Glc组成。核磁研究结果表明,APS-MG和APS-MJ存在相同及不同的糖残基。由扫描电镜可知,APS-MG形态普遍有棱角边,呈块状。同样条件下,APS-MJ形态呈无规则形状。3.APS-MG、APS-MJ、APS-H对镉铅联合致肝损伤小鼠的药效实验研究结果发现,镉铅联合致肝损伤小鼠的精神状态低迷,体重下降,肝脏指数升高,肝脏指标和血液指标紊乱,病理观察可见肝细胞大量坏死,空泡变性等损伤显示造模成功。与模型组相比,阳性和给药组小鼠后2周的精神状态逐渐活跃,肝脏指数均极显著低于模型组,肝脏指标和血液指标均趋于空白组,细胞核大小基本恢复,极少量空泡变性,没有明显的损伤现象,说明APS-MG、APS-MJ和APS-H对镉铅联合所致肝损伤均有良好的治愈效果。另外,比较给药组间的各项评价指标发现,（1）肝功指标:ALP和AST水平上,各给药组之间效果相近;ALT水平上,APS-MG、APSH组的治愈能力更强。（2）血常规:APS-MG在WBC和LYM治愈能力上更优秀,同时,3组小鼠中RBC水平无显著差异,在HGB水平下,APS-MJ组有更突出的保护能力。在PLT水平下,给药组间的含量均相近,表明在其所造成的凝血现象有相似的治疗作用。综上,总结和归纳分析其共性和差异性后,发现APS-MG的药效调节能力最佳。4.APS-MG、APS-MJ、APS-H抗镉铅联合致肝损伤小鼠的作用机制研究作用机制结果显示,给药组均能通过下调Ig G、Ig E,抗免疫损伤,并下调Bax和上调Bcl-2,抑制肝细胞凋亡;下调IL-1β、IL-6、TNF-α,抑制肝脏中炎症因子的表达;上调GSH-Px、SOD和下调MDA,减少氧化反应引发的肝损伤。给药组之间作用机制的侧重点并不相同,多元统计分析结果显示,其中贡献较大的差异性成分（VIP＞1）共有4个指标,分别为Bax、Bcl-2、SOD、TNF-α。接下来,讨论APS-MG、APS-MJ、APS-H抗镉铅联合致肝损伤作用机制的差异性,（1）免疫:APS-MG、APS-H组下调Ig G和Ig E能力更好。（2）炎症:APS-H更明显地下调TNF-α,而APS-MG、APSMJ组通过合适的下调IL-1β和IL-6来减缓肝脏炎症损伤。（3）细胞凋亡:APS-MJ更多地下调Bax;APS-MG更多地上调Bcl-2来抑制肝细胞凋亡;（4）氧化:APS-H上调GSH-Px的能力更强;APS-MJ更好地上调SOD,下调MDA,减缓肝功能受损。
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