全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)诱导分化疗法在急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)中的成功运用已引起举世瞩目的关注。然而,诱导分化疗法在其他白血病中的应用还有待突破。本课题中,我们以携带t(8;21)染色体易位的M2b型急性髓细胞白血病患者来源的Kasumi-1细胞为研究对象,试图通过研究诱导M2b型白血病细胞发生分化的机制来寻找新的治疗途径。我们筛选了一系列造血相关转录因子,发现在Kasumi-1细胞中过表达CEBPA能够诱导其向粒系分化。为了进一步阐明机制,我们对对照组和CEBPA处理组的Kasumi-1细胞进行了转录组测序(RNA-seq),共获得了 733个组间差异表达基因。相较于对照组,CEBPA处理组细胞中一系列维持HSC自我更新的基因发生下调,很多促进分化的基因则发生上调。KEGG与GSEA(Gene Set Enrichment Analysis)分析结果也显示CEBPA处理组细胞具有粒系成熟细胞的特征而丢失了干性特征。更有意思的是,我们的数据与M2b白血病发病的关键转录因子复合体(AML1-ETO-containing transcription factor complex,AETFC)下游靶基因的调变存在显著相关性,与此一致的是,Western Blot检测显示CEBPA处理组中AETFC所有成员蛋白水平发生了不同程度的下调。进一步的研究显示,AETFC成员中只有LYL1在mRNA水平上发生下调,而且CEBPA处理组数据与我们之前在Kasumi-1细胞中敲减LYL1后的RNA-seq数据之间存在显著相关性。细胞水平研究显示,LYL1能促进招募AETFC成员LDB1和LM02,敲减LYL1则破坏AETFC的稳定性,导致AETFC成员蛋白水平降低。通过荧光素酶报告基因检测系统显示CEBPA能够显著性的抑制LYL/基因的启动子活性。在Kasumi-1细胞中过表达LYL1能够降低CEBPA引起的分化细胞比例,敲低LYL1能够增加Kasumi-1细胞对诱导分化药物VD3衍生物的敏感性,使其向粒系分化。综合以上,我们的研究揭示了一种M2b型白血病细胞分化的新机制,CEBPA可部分通过调控LYL1破坏AETFC蛋白复合物的稳定性,从而诱导细胞发生粒系分化。