目的:1.通过回顾性分析,观察体检人群中高尿酸血症与脂肪代谢紊乱的相关性,为基于尿酸与血脂代谢关系,探索高尿酸血症中医药治疗途径和机理提供依据。2.通过动物实验研究,观察清热利湿中药复方加减四妙丸对于高尿酸血症模型大鼠血尿酸、血脂水平、尿酸转运与排泄、高尿酸与血脂代谢途径及调控机制的影响,并与临床常用的降尿酸药物苯溴马隆对比二者在降尿酸及对于脂代谢的影响,以期从尿酸与血脂代谢共同调控途径探讨加减四妙丸对高尿酸血症及脂代谢的作用机制。方法:1.体检人群高尿酸血症与脂代谢紊乱相关性的回顾性分析:借助于广东省中医院体检档案管理系统和临床检验系统,调取2017年6月1日至2018年1月31日于广东省中医院二沙岛分院体检中心体检人群档案资料和血脂、尿酸等生化检验结果,建立数据库,利用IBM SPSS Statistics 22统计软件,对该人群高尿酸血症、高脂血症的患病情况,以及高尿酸血症与脂代谢紊乱的相关性进行分析。2.基于尿酸与血脂代谢关系的加减四妙丸作用机制研究:SPF级Wista雄性大鼠46只,体重200±20g;于SPF级动物房25℃、相对湿度50%-60%,适应性喂养1周,随机分为空白组10只,给予生理盐水灌胃;造模组36只,氧嗪酸钾750mg/kg每日一次灌胃,分别于造模前、造模后每7日眼眶静脉采血,检测血尿酸水平,待造模大鼠血尿酸水平持续高于空白组20%时,确定成模,再随机分为模型组10只,加减四妙丸组14只,苯溴马隆组10只。干预措施:模型成功后,各组分别给予不同干预措施,每日1次。其中空白组:生理盐水灌胃;模型组:氧嗪酸钾750mg/kg灌胃;苯溴马隆组:氧嗪酸钾750mg/kg+20mg/kg灌胃;加减四妙丸组:氧嗪酸钾750mg/kg+加减四妙丸20g/kg灌胃。共14天。观察指标:分别于实验第0、7、14、21、28、35天眼眶静脉采血,静置2小时后2000转/min离心15分钟,取血清送我院检验科检测血尿酸水平,第35天以10%水合氯醛0.3ml/100g腹腔注射麻醉后腹主动脉采血,留取肝、肾组织放入液氮中,-80℃备用。3.利用Excel软件记录实验数据,采用IBM SPSS Statistics 22统计软件进行统计分析,计量资料用均数±标准差表示,多组间比较单因素方差分析,方差不齐时用Welch的修正值,用方差不等假设项下的Dunnett’s T3进行组间比较,P<0.05为具有统计学意义。计数资料以直线回归分析尿酸与血脂、性别、年龄等之间的关系,趋势相同为正相关,趋势不同为负相关,对回归系数用t检验,组间构成比的比较比较用检验。结果:1.体检人群高尿酸血症与脂代谢紊乱相关性的回顾性分析:共纳入体检者3000例,符合高尿酸血症诊断标准人数为850人,占本组体检人群28.3%;符合高血脂诊断标准人数为964人,占本组体检人群32.1%,高尿酸血症伴有至少1项血脂异常者710人,占本组体检人群23.7%。占本组高尿酸血症人群的83.52%。对710例高尿酸血症伴有至少1项血脂异常者的数据进行进一步分析,并依据按照2017《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》的标准,以血尿酸420umol/L为界,对本组患者进行分层分析,发现高尿酸合并高脂血症人群中,年龄最小16岁,最大88岁,平均年龄为46.83±13.47岁,男性532人,女性178人,性别比男性占74.92%,女性占25.08%;TC异常者占27.7%,LDL异常者占59.7%,HDL异常者占8.6%,TG异常占77.5%,血尿酸≥420umol/L者占86.9%。TC与LDL均异常的有118人,占16.62%。UA≥420umol/L与LDL异常密切相关,UA≥420umol/L合并高LDL的概率是UA<420umol/L者的2.5倍(OR=2.547;95%CI=1.630-3.979)。尿酸与TG水平密切相关,尿酸≥420umol/L者,合并高TG的概率是UA<420umol/L者的5.4倍(OR=5.359;95%CI=3.394-8.463)。尿酸与HDL水平密切相关,尿酸<420umol/L者有32.3%合并HDL异常(<1.04);尿酸≥420umol/L者有5%合并HDL异常。2.动物实验结果:高尿酸方面:造模大鼠给予氧嗪酸钾灌胃14天,与空白组比,后血尿酸出现升高趋势(P>0.05),,21天造模大鼠血尿酸较空白组明显升高(P<0.05),,药物干预14天后,加减四妙丸组大鼠肾脏OAT1表达明显高于空白组、模型组、苯溴马隆对照组,有统计学意义(P<0.05);苯溴马隆组URAT1表达高于空白组、模型组、加减四妙丸组,但没有统计学意义(P>0.05)。血脂方面,大鼠血脂代谢出现异常,以甘油三酯关系为密切,波动在126.7±18.53μmolL作用;予空白组、模型组、苯溴马隆组和加减四妙丸组大鼠肝脏油红染色,提示高尿酸血症大鼠肝脏脂肪沉积增加;乙酰辅酶A羧化酶方面,q-PCR检测未见统计学差异,WB结果显示,模型组ACC1表达高于加减四妙丸和苯溴马隆组,苯溴马隆组加减四妙丸组ACC1表达相近;ELISA结果显示,模型组ACC1表达最高,模型组与空白组、加减四妙丸组与苯溴马隆在促进ACC1表达方面具有统计学意义(P<0.05)。以q-PCR检测乙酰辅酶A上游调控点肝脏SREBP-1,组间无差异性,(Pxiaoyu u.05.)通过降尿酸治疗后,大鼠血脂变化不具有统计学意义,但是提示尿酸下降时胆固醇也降低。结论:1.高尿酸血症、高脂血症在体检人群中所占比例较高,高尿酸血症伴有血脂异常呈相关性,尤其是TG和LDL,提示高尿酸血症与血脂代谢异常具有一定的关系.,尿酸代谢与血脂代谢或许存在共同的调控途径,对该途径的调控有可能成为高尿酸合并高脂血症的治疗提供新的方向,其中,高尿酸所致的内质网应激可能通过直接或者间接突进激活内质网应激,导致脂质代谢的紊乱,进而成为高脂血症的独立危险因素之一。2.加减四妙丸同苯溴马隆的降尿酸作用无统计差异,可以促进OTA1的表达,增加人体对于尿酸排泄,可以在一定程度上抑制URAT1的表达,使得其重吸收尿酸减少,进而增加尿酸的排泄。同时,加减四妙丸处了降低血尿酸之外,还具有降低血脂的作用。3.苯溴马隆的降尿酸作用虽然在尿酸指标方面,但是在作用点URAT1方面,苯溴马隆组的URAT1较高,其中机制尚不明了。4.高尿酸可以作为是血脂代谢紊乱的独立危险因素而存在,其与血脂的关系主要涉及甘油三酯方面,其中乙酰辅酶A羧化酶可以认为是关键点之一,内质网应激可以是一个新的研究突破点。5.中医对于疾病的治疗,注重辨证论治和整体观念,异病同治与同病异治是中医应用辩证思维处理疾病问题的方法之一,高尿酸血症和高脂血症在临床一部分可以归结为中医“湿”的范畴,湿可以作为高尿酸血症、高脂血症甚至是代谢性疾病的中医治疗切入点之一。6.由于时间的局限性,本课题针对于高尿酸通过内质网应激导致肝脏脂质代谢异常的部分研究未能完全纳入至研究论文中,待正在进行的研究结果完善时,将有完整的论文形式体现高尿酸与脂代谢关系新的视角;本研究属于动物实验为主,尚未能将中医症候等元素纳入研究中,待今后研究进一步完善研究方案,为中医药事业的发展增添更多的现实依据。