论文部分内容阅读
尼群地平（Nitrendipine，以下简称NTD）是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有选择性的松弛血管平滑肌、降低血压的作用，而且作用缓和持久，疗效确切，不良反应轻微，是目前临床上较为理想的口服抗高血压药物。高血压的主要患者群是老年群体，随着年龄的增长，老年人的吞咽功能逐渐退化，服用普通片剂存在吞咽困难的问题；而且尼群地平为水极难溶性药物，生物利用度低，因此，本文以增加老年患者用药的顺应性，提高生物利用度为目的，研制了尼群地平口腔崩解片。本研究首先采用紫外分光光度法建立了尼群地平的含量测定方法和溶出度测定方法，采用HPLC法建立了尼群地平有关物质含量限度的测定方法。以上方法准确可靠，方便快捷，适合各项体外分析的要求。其次，采用共研磨法制备了共研磨混合物。以体外溶出度为指标，通过单因素试验考察了载体的种类和比例、添加剂的种类和比例、研磨时间等各种因素对共研磨混合物质量的影响，筛选出了合适的载体和添加剂，并通过正交实验优化了处方和工艺。试验结果表明：优化处方和工艺条件下制备的共研磨混合物在10min时药物的溶出量高于80％。通过DSC、XRD和光学显微镜考察并分析了药物在共研磨混合物中的存在状态，结果表明：尼群地平在共研磨混合物中以多种状态存在，有无定形、胶粒、微晶等。再次，采用直接压片法制备了尼群地平口腔崩解片。试验考察了微晶纤维素和几种不同种类及规格的糖醇类辅料的压缩成型性和崩解性，并考察了PVPP、L-HPC、CCMS-Na、Ac-di-sol等常用优良崩解剂的吸水速率，筛选出了MCC PH301、喷干乳糖和甘露醇作为空白口崩片的主要辅料。在此基础上，以抗张强度、崩解时间、孔隙率为指标，分别考察了MCC PH301／喷干乳糖的不同比例和喷干乳糖／甘露醇的不同比例，在各种压片压力下采用直接压片法制备的空白口崩片的性质，并采用多元回归、效应曲面图和等高线图对口崩片的处方和工艺进行了优化，得到空白片的优化处方为MCC PH301／喷干乳糖／甘露醇=2／1／2，压片压力为75.94MP。在空白口崩片的处方中加入药物和各种崩解剂，考察不同崩解剂对口崩片崩解时间和抗张强度的影响，选择了L-HPC作为崩解剂。为满足口崩片对口感的要求和改善粉末的流动性，加入了适量的甜味剂和助流剂。按此处方制备的尼群地平口腔崩解片，抗张强度为0.98MP，体外崩解时间为23.7s，口腔内崩解时间为27.7s，抗张强度和崩解时间都能达到口腔崩解片的要求。实验还考察了溶出条件对尼群地平口腔崩解片溶出的影响，结果表明：溶出介质的pH值、溶出测定方法、转速对药物溶出没有显著影响；考察了尼群地平口腔崩解片的稳定性，影响因素试验结果表明，该制剂对高温稳定，对光照尤其是高湿不稳定；加速试验和长期留样试验结果表明经过包装后制剂的稳定性良好。最后，以尼群地平口腔崩解片为受试制剂、市售尼群地平普通片为参比制剂进行了家犬体内药动学考察。对家犬血药数据进行处理，求得受试制剂和参比制剂的药动学参数如下：Tmax分别为2.17±0.29、4.83±1.53 h，Cmax分别为183.33±96.15、111.12±75.81 ng·mL-1，AUC0-t分别为775.74±316.62、594.70±222.24 ng·mL-1·h，相对生物利用度为129.71％。对实验参数进行方差分析和双单侧检验，结果表明受试制剂和参比制剂生物不等效。综上所述，所制备的尼群地平口腔崩解片崩解迅速、口感良好、抗张强度大、脆碎度合格、家犬体内生物利用度高，达到了实验的预期要求。