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目的:卤代芳香环是药物中常见的活性基团。前期研究工作中,本课题组基于计算机辅助药物设计技术,经虚拟高通量筛选得到姜黄素类化合物对MDM2-p53靶点有较低的结合能。本论文基于活性基团拼接策略,构建了一类被卤代芳香环取代的姜黄素化合物,期望合理设计的新型姜黄素类衍生物能增强对MDM2-p53的抑制作用,改善其在体内的药代动力学特征。方法:经文献调研,姜黄属类中药具有广泛的生物活性。我们以三种常见的姜黄属中药姜黄,莪术,郁金作为筛选对象,从TCMSP数据库下载三类中药所有化合物结构,构成小分子数据库。然后以肿瘤蛋白MDM2-p53作为靶蛋白,运用虚拟筛选技术对所构建的小分子数据库进行筛选,得到姜黄素类化合物与MDM2-p53蛋白有较低的结合能。我们以姜黄素(curcumin)为先导化合物,拼接现有的MDM2-p53靶点小分子抑制剂“Nutlin”系列和“MI”系列结构中共同卤代芳香环结构,合理设计了一系列新型姜黄素类MDM2-p53靶点抑制剂。目标化合物与受体蛋白MDM2-p53的结合构象表明,姜黄素衍生物对比于姜黄素增加了新型的作用力。进一步对目标化合物进行逆合成分析,以姜黄素为原料,经Wilamson醚化,确定其最优合成路线,优化合成条件,得到目标化合物。结果:经高通量虚拟筛选得到姜黄素类化合物与MDM2-p53有较低的结合能,以其为先导化合物拼接现有的“Nutlin”系列和“MI”系列MDM2-p53抑制剂共有的卤代芳香环基团,得到化合物Ta,Tb。化合物Ta,Tb与靶蛋白MDM2-p53最低结合能分别是-9.2 kcal/mol和-8.7kcal/mol,明显低于姜黄素,抑制活性较姜黄素有明显的提升。通过对设计化合物与目标白蛋白之间的作用力分析,目标化合物Ta,Tb与MDM2-p53蛋白残基增加了分子间相互作用力。经逆合成分析,以姜黄素为原料,以丙酮作为溶剂,碳酸钾和碘化钾为催化剂,在60℃下反应12h得到目标化合物Ta,Tb。后处理过程中发现Ta,Tb存在手性异构,分离纯化存在困难,难以得到单一构象化合物,且Ta,Tb结构不稳定,核磁表征谱图复杂。于是将修饰母核替代为结构类似的褪黑素,以其为先导化合物进行修饰,合成新型化合物e1,e2,e3,e4.结论:(1)姜黄属类中药的抗肿瘤活性的主要成分之一是姜黄素和其衍生物。(2)MDM2-p53靶蛋白抑制剂中卤代芳香环对其活性有着较明显的影响,在姜黄素和褪黑素母核上连接卤代芳香环时抗肿瘤活性能明显增强。(3)姜黄素衍生物合成时会发生手性异构,结构不稳定难分离得到单一构型化合物。(4)褪黑素衍生物结构稳定,易分离得到单一构象化合物。