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支气管哮喘是一种病因繁多、发病机制复杂、治疗困难的常见慢性呼吸道疾病。它表现为可逆性气道平滑肌痉挛、狭窄，其本质是一种气道慢性非特异性炎症、气道重构所致的气道反应性增高。气道炎症和重构是支气管哮喘的两个主要病理学特征。 由于气道的慢性非特异性炎症从而导致气道高反应性（Airway hyperreactivity,AHR）的产生。气道高反应性是哮喘的重要特征。它是指气道平滑肌对各种化学、物理或药物刺激产生过早及过强的收缩反应，气道反应性增高是哮喘特征之一，是决定哮喘发作频度及严重度的重要因素。因此，消除气道炎症，降低AHR是哮喘防治的关键。 气道重构（Airway remodeling）是指气道在慢性非特异性炎症刺激下，所发生的气道壁结构的变化，如气道平滑肌增生、肥厚，细胞外基质（胶原）沉积、基底膜增厚，炎症细胞浸润和腺体肥大。重构的结果可加重哮喘患者气道的高反应性和高敏感性，加速肺功能的下降，减弱气道的膨胀性，增加血管的渗透性。因此，阻止和抑制气道重构被认为是治疗哮喘的一个目标。 尽管支气管哮喘发病机制的研究近年来取得了长足的进步，但仍存在许多函待解决的问题。即如何根据哮喘的病理学特点，采用相应的药物，在根本环节上阻断哮喘的发生和发展，从而起到治疗哮喘的作用。 ATP敏感性钾离子通道开放剂(ATP-sensitive potassium channel openers，KATPCOS)是近年发展起来的一类新药，能选择性调节可兴奋细胞的钾通道，特异性增强细胞膜对K+的通透性，使跨膜电位更负，膜超级化，动作电位缩短，起到舒张血管和支气管平滑肌的作用。最近的研究表明，KATPCOS不仅对气道平滑肌具有直接的解痉作用，而且能降低气道的高反应性及抑制气道的重构。 本研究试图从哮喘豚鼠气道高反应及重构着手，研究新型ATP敏 南京医科大学硕士学位论文感性钾通道开放乔IJ（ATP－sensitive potassium channel opener，K叮，COs）一盐酸依普卡林（Iptkalim hydrochloride，Ipk）对豚鼠哮喘模型气道的作用，并以地塞米松和经典K。，COs（毗那地尔，Pnacidil5Pin）为阳性对照药，首次研究观察新型KATPCOS盐酸依普卡林对哮喘豚鼠气道反应性及重构的作用。实验分为两大部分一、KATPCOS对哮喘豚鼠气道高反应性的研究目的研究KATP通道开放剂（盐酸依普卡林、比那地尔）对哮喘豚鼠气道高反应性的作用。方法拍只豚鼠随机分成6组（即正常组、哮喘组、吮那地尔组、高剂量依普卡林组、低剂量依普卡林组、地塞米松组）。用吸入卵蛋白（OA）制作哮喘模型；依普卡林和吮那地尔组在吸入OA前先口服盐娜普卡林和比那地尔；地塞米松组在吸入 OA前先予吸入地塞米松。通过离体实验分别测定气管螺旋条对组胺的反应性。结果组织胺可使各组豚鼠气管螺旋条产生剂量依赖性收缩Z 哮喘组际鼠气管螺旋条对组织胺的收缩反应最强烈，各个浓度组织胺所致的气管螺旋条张力与正常组比较有明显的差异（P＜0仍）；激发前予以盐酸依普卡林、毗那地尔可对组织胺所致的致敏豚鼠支气管平滑肌收缩有极显著的抑制作用（P叱．of），而与地塞米松组之间无显著差异（P＞0．05）；KATPCOS组中各个浓度组织胺所致的气管螺旋条收缩张力与正常豚鼠气管螺旋条相寸（P＞0．05）。结论与地塞米松一样，＊，＊os通道开放剂依昔卡林和吮那地尔早期应用均可抑制哮喘豚鼠气道高反应性。二、KATPCOS对哮喘豚鼠气道重构性的研究目的研究KA，通道开放剂（盐酸依普卡林、吮那地尔）对哮喘豚鼠气道重构的作用。 3 南京医科大学硕士学住论文方法36只豚鼠随机分成6组（即正常组、哮喘组、毗那地尔组、高剂量依普卡林组、低剂量依普卡林组、地塞米松组）。用吸入卵蛋白（OA）制作哮喘模型；依普卡林和。比那地尔组在吸A OA前先口服盐酸依普卡林和毗那地尔；地塞米松组在吸入 OA前先予吸入地塞米松。用图像分析仪测定支气管内周径（Pi）、管壁面积（WA人 管壁平滑肌面积，并用Pi值将WA值及支气管平滑肌面积值进行标准化，代表相应管壁层的厚度，分另IJ以WA／ Pi、支气管平滑肌面积小i表示。结果在无软骨的平滑肌成环的细支气管中；哮喘组豚鼠支气管壁面积（29．8士 4．5）N m’／以 m及支气管平滑肌面积（11．7土 4．7）以 m‘／以 m较正常对照组门3．2。5．7，4．4 t 2．1）增厚，两组比较差异均有显著性（P＜0刀1），用药物干预后各组管壁厚度和平滑肌厚度均有明显下降，尽管管壁厚度、管壁平滑肌面积仍轻微高于正常组，但是与正常组比较已无统计学差异（P＞0．05）。特分1是新型K。，COs盐酸依普卡林，两种剂量对气道壁重构都有抑制作用。结论与地塞米松一样，＊。，通道开放剂盐酸依普卡林和比那地尔早期应用均可抑制哮喘豚鼠气道壁重构。