毒蕈碱受体(M受体)是人体内一种重要的胆碱受体,广泛分布于中枢和周围神经系统、心肌、平滑肌及腺体等组织当中,参与机体多种重要的生理功能。根据M受体的基因表达和药理作用的不同可以分成五种亚型,分别是M1-M5,M3受体是其中的一种。通过抑制或刺激M3受体可以控制由副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞所在器官的平滑肌收缩和腺体分泌。设计与合成对M3受体产生拮抗作用的化合物已经成为开发治疗膀胱过度活动症、呼吸道及支气管疾病药物的重要策略。本课题研究的目的在于通过设计并合成选择性的M3受体拮抗剂,获得具有一定活性和自主知识产权的化合物。作为M3受体拮抗剂类药物研发的前期工作,本课题可以为后续的研究提供一个良好的平台。本文主要进行了以下三方面的工作:1.对索非那新的药物中间体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉进行合成研究,成功合成出了目标化合物并改进了合成工艺。2.采用同源模建的方法构建了人类M3受体的同源模型,通过RMSD得分值对模型进行了评价。最终得到2个RMSD值在2.6左右,具有一定准确性的受体模型。得到的同源模型可以作为从头药物设计的基础。3.基于7种具有较高活性的药物构建了M3受体拮抗剂的药效团模型,所得到的模型含有12个药效团。使用得到的药效团模型进行数据库搜索,命中15个化合物,其中包括5个已经上市或处于临床研究的药物。对设计出的药物分子3-(1,2,2,2-四苯基乙氧基)喹核碱进行合成研究,并得到了关键中间体1,2,2,2-四苯基乙酮和3,4-二苯基-1-(喹核碱-3-基)丁-2-酮。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。