核苷类似物在临床使用了近五十年,已成为病毒感染或癌症患者治疗的重要药物。大多核苷类似物为极性分子,有脂溶性差、毒性大、易耐药等问题。因此,研发一类高活性、低毒性、可口服并且生物利用度高的抗病毒核苷类药物依然是重中之重。核苷类似物可以以天然核苷的结构为基础,从糖环、碱基、糖苷键、磷酸基以及构型等方面进行结构修饰。早期研究发现,3’-氟取代嘌呤核苷类似物具有广谱的抗病毒活性,但嘧啶核苷类似物表现出较弱的抗病毒活性。因此,为了提高化合物抗病毒活性及选择性,在保留3’-位氟原子的同时在1’-位引入了氰基,合成了 D和L两种构型嘧啶核苷化合物。另外,采用ProTide技术对目标化合物进行前药修饰,以改善化合物的脂溶性,提高生物利用度。对目标化合物进行了体外抗病毒活性评价,包括DNA病毒（HCM、VZV）和RNA病毒（SARS-CoV-2、HCoV-229E、Ⅳ）。结果显示,1’-氰基-3’-氟嘧啶类核苷类似物对所测试病毒株均没有抑制活性。推测无活性原因如下:3’-位氟原子修饰对于嘧啶核苷类似物不是一个好的修饰位点;糖环部分对1’和3’-位的同时修饰,造成化合物构象改变并影响其与靶点的结合。EIDD-1931是β-D-N4-羟基胞苷,可以抑制多种RNA病毒的活性,如冠状病毒、流感病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、诺如病毒等。为了增加EIDD-1931的亲脂性,提高口服生物利用度,设计合成了一系列β-D-N4-羟基胞苷脂质类前药25-28及EIDD-1931的3’-氟取代衍生物31。对目标化合物进行了体外抗SARS-CoV-2活性评价。结果显示,EIDD-1931的3’-氟取代衍生物31未表现出SARS-CoV-2抑制活性,进一步证实了 3’-位氟原子修饰对于嘧啶核苷类似物不是一个好的修饰位点;EIDD-1931的脂质前药25-28均表现出较强的抗SARS-CoV-2活性,优于阳性对照药物瑞德西韦和莫努匹韦。因此,此类脂质前药具有进一步的探讨和研究价值。