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喹诺酮药物抗菌谱广、活性好,备受临床医生和科研工作者青睐。但随着抗生素的广泛使用,细菌的耐药性不断出现,找到更好的抗菌药物已迫在眉睫。本论文围绕喹诺酮的结构修饰及抗菌药理活性评价,进行了如下研究:一、DOTA修饰喹诺酮的合成、表征及抗菌活性评价磷壁酸是革兰氏阳性细菌的细胞壁的主要成分之一,其表面携带大量的负电荷,可以富集细胞周围的金属离子。Mg2+通过影响细菌合成酶的活性进而影响细菌的分裂能力。DOTA作为金属离子螯合剂,具有良好的水溶性和生物相容性,基于DOTA修饰的药物分子,不仅水溶性发生改变,同时可以通过分子间的氢键作用、络合配位作用进一步增加细菌周围药物浓度从而影响细菌的活力。基于该种考虑,我们设计合成了 21个喹诺酮化合物,其中14个全新结构,水溶性DOTA修饰的化合物7个。活性数据表明:化合物 4c(MRSA,MIC:1.56μg/mL;MBC:6.25μg/mL)具有良好的抗菌活性,没有细胞毒性,动物实验表明,4c体内活性优于上市药物美罗培南。二、小分子结构修饰巴洛沙星的合成、表征及抗菌活性评价我们基于药物代谢途径(乙酰化,甲基化,氨基酸化等)及杂环小分子(三氮唑、呋喃、噻吩等)基团,合成了 22个结构全新的小分子喹诺酮化合物,并通过HRMS,1HNMR,13CNMR结构表征。抗菌活性结果表明:2-e,3-e,4-e三个化合物对MRSA抗菌活性优于巴洛沙星,尤其是化合物2-e(MRSA,MIC:0.0195 μg/mL，MBC:0.039 μg/mL,P.aeruginnosa,MIC:0.039 μg/mL,MBC:0.078 μg/mL)对(MRSA,P.aeruginosa)的活性均优于母体化合物巴洛沙星,且没有明显的细胞毒性,对红细胞没有溶血作用,形貌学研究也表明:2-e是一个很好的抗菌苗头化合物,因此值得进一步研究。三、唾诺酮药物光动力抗菌的初步探索喹诺酮化合物在临床上具有光敏化毒、副作用,我们通过对比不同光照条件下司帕沙星(SPFX),加替沙星(GFLX)对MRSA、P.aeruginosa、Ecoli光动力研究,结果得出光动力手段的引入并不会损伤细胞,同时可以一定程度上增加GFLX和SPFX的抗菌活性,但提升能力有限,因而GFLX和SPFX药物在临床上具有很弱的光毒性,相对安全。