组蛋白H3是核小体的核心成分,人的主要H3包括依赖DNA复制装配的H3.1和H3.2,以及非DNA复制依赖型组蛋白H3.3,CENPA蛋白以及生殖系统特异的变体H3.4和H3.5。组蛋白H3的内稳态影响基因组的稳定性,尤其是参与着丝点核小体组装的CENPA蛋白。由于与DNA的相互作用不具有碱基序列特异性,且除生殖系统之外,蛋白水平无明显组织差异性,组蛋白H3变体与细胞身份特性以及生物性状的关联一直未被明确。H3变体H3.Y的编码基因位于灵长类特有的微卫星重复区段（microsatellite repeat,MSR）位点。因其仅存在于灵长类物种并在大多数成体组织和体外细胞系都不表达,因此是研究组蛋白变体生物学意义的有利模型。过去研究通过外源表达的H3.Y,发现H3.Y-H4通过变体特异性分子伴侣HIRA组装入基因组的活跃区域,H3.Y的核小体稳定性低,在活跃基因的启动子区高度富集参与维持转录。值得注意的是,不同于已知的绝大多数组蛋白H3,H3.Y被报道可与H3.3形成杂合异四聚体（heterotetramer）。但这些研究均未发现H3.Y差别于H3.3的表观调控性能,也未提供机体存在内源H3.Y核小体的确凿证据,因此无法证明H3.Y是一种具有特定生物学功能的表观因子。近期有报道H3.Y的编码基因H3Y1被zygotic gene activation（ZGA）的关键转录因子DUX4高效诱导,并在 facioscapulohumeral muscular dystrophy（FSHD）组织的成骨细胞核内检测到H3.Y蛋白,这是十年来首个对H3.Y生物学功能具有提示作用的报道。本研究从H3.Y的翻译后修饰特征入手,发现H3.Y上高度富集活性增强子特异的组蛋白翻译后修饰H3K27ac（e-H3.YK27Ac>10Xendo-H3K27ac）,其外源表达使细胞H4K20me3/2整体水平下降。进一步地借助已有的H3.Y内源和外源表达系统的ChIP-Seq数据,分析H3.Y和组织特异性增强子元件在基因组上的共定位,发现H3.Y在超级增强子元件上富集程度远高于H3.3（99.4%vs.87.3%,overlapping>1,000bp,P=0.05）,且在内源表达体系中,H3.Y在关键基因的富集与该区域H3K27ac和H3K4me3上调同步。综合H3Y1基因的转录调控规律和H3.Y蛋白的组织特异性证据,发现H3.Y在早期胚胎和成年人脑中呈现的时空特异性,并在mRNA水平上观察到H3Y1上调与H3F3B下调的一致性。此外,极少数病人肿瘤组织有H3.Y 阳性染色,研究内源表达H3.Y的骨肉瘤细胞系,发现H3.Y 阳性细胞有类似于癌症干细胞的特性,处于复制静息期,在生存压力下具有更高的存活率。为进一步探究H3.Y的生物学功能,对H3Y1上游转录因子集合进行功能富集分析,发现这类转录因子与类人猿进化分支中伴随着双足行走而出现的性状高度吻合。再将H3.Y核小体特异互作的蛋白集合与对应的生物学功能通路做富集分析,提出以H3.Y的增强子激活功能为中心的基因转录调控和胚胎发育的功能通路。综上所述,H3.Y可以激活组织特异性增强超级增强子,发挥变体特异性表观调控功能。结合H3Y1的转录调控特性和H3.Y蛋白的组织特异性,分别提出H3.Y在个体胚胎发育和物种分歧进化中新性状演化中的潜在功能。