分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积（Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area,MM/PBSA MM/PBSA）方法一直用于蛋白质-配体复合物的结合自由能计算,并且已被证明可以有效的平衡计算成本和准确性。尽管通过MM/PBSA方法计算得到的结合自由能与实验值在相关性上有着不错的表现,但是其在数值上往往要高出实验预测的结合亲和力。本文提出了四种基于计算焓变的MM/PBSA方法和计算熵变的相互作用熵（Interaction Entropy,IE）方法的结合自由能计算方法。通过使用多种评价标准对结合自由能计算方法进行评估,结果表明ΔGPBSAIE方法为最佳表现的方法。该方法是通过将由84个蛋白质-配体复合物组成的训练集的静电项、极性溶剂化能、范德华项、非极性溶剂化能以及熵变与实验值进行多元线性拟合得到。与传统的MM/PBSA方法相比,该方法的相关系数从0.46提高到0.72,回归线的斜率从0.10增加到1.00。更重要的是,平均绝对误差从22.52降低至1.59 kcal/mol。此外,我们在测试集上验证了该方法的普适性,得到了与训练集相近的相关系数、斜率和平均绝对误差。基于以上优点,ΔGPBSAIE方法可以成为可靠且准确的用于结合自由能计算的强大工具,并且在蛋白质-配体相互作用的详细能量研究中起着重要作用。由新型冠状病毒所引起的新冠肺炎给人类社会带来了巨大的破坏,目前针对该疫情尚无特效药,因此人们把更多的希望寄托在新冠疫苗上。但是目前与疫苗有效性密切相关新冠病毒Spike蛋白频繁发生变异,这给疫苗作用的效果带来了非常大的不确定性。在本项工作中,我们研究了三种有证据表明会影响新冠病毒感染性的Spike蛋白变异体,即R408I、N501Y和D614G变异体。我们采用分子动力学模拟和结合自由能计算来分析Spike蛋白的变异是如何影响Spike蛋白与ACE2结合机制,从而阐明新冠病毒感染能力因Spike变异而发生改变的内在机理。同时,我们还研究了三种变异体和野生态Spike蛋白与抗体之间的相互作用机理,通过比较变异体与野生态的结合模式差异、结合自由变化以及热点氨基酸的转变来洞悉Spike蛋白的变异对抗体与Spike蛋白相互作用机理的影响,从而预测疫苗是是否对这些变异体依旧有效。该项将会极大的促进人们对变异毒株感染能力差异性的理解,这不仅能加快疫苗的研发进度,还会增强人们应对新冠变异病毒的处理能力。