化疗性恶心呕吐（CINV）是由化疗药物引发的不良反应,临床上用于预防与缓解CINV的方法存在给药频繁,对延迟性恶心呕吐疗效不佳的问题。LPA是第二代5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂盐酸帕洛诺司琼的衍生物,对止吐相关受体亲和力强。本文以LPA为模型药物制备了一种微球型预防恶心呕吐用长效注射剂,以期实现降低血药浓度波动、延长药物作用时间、降低给药频率、加强药物对CINV预防及缓解作用的目标。本研究首先建立了LPA缓释微球（LPA-MS）的体外分析方法。该方法专属性强、检测灵敏度高,准确度与精密度均满足测定标准,为LPA-MS的质量评价奠定了基础。采用乳化溶剂挥发法制备LPA缓释微球。以微球的形态、包封效率、载药量、平均粒径及体外释放作为评价指标,通过单因素考察进行了处方工艺优化。结果显示,加入油酸可提高微球的载药量及包封效率,但易导致微球粘连,流动性较差;聚乙烯醇（PVA）浓度、LPA/聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的质量比会显著影响微球的包封效率,而PLGA分子量和乳化转速对微球释放影响较大。经优化,确定处方工艺为:以型号为502H的PLGA为载体,固定水相为p H=7.0、含0.1%PVA的磷酸盐溶液,油相为二氯甲烷,LPA/PLGA质量比为1/17,油相PLGA浓度为150 mg/m L,油相/水相体积比为1/10,乳化转速为3000 rpm或5000 rpm,乳化时长2 min,剪切后不经萃取,于40℃旋蒸60 min。该处方工艺重现性良好,制得微球体外呈现零级释药特征,可缓释5～6天。以LPA溶液剂为参比制剂,评价LPA-MS在大鼠体内的缓释性能和PLGA分子量、载药量及粒径对LPA-MS体内药动学的影响。结果显示,与肌肉注射LPA溶液剂相比,给予LPA-MS后Cmax由75.80 ng/m L降低至3.6～26 ng/m L,药物作用时间由12小时延长至约14天,血药浓度更为平稳。与高分子量PLGA（503H）制备的LPA-MS相比,肌肉注射低分子量PLGA（502H）制备的微球达峰时间更短,Cmax/Cmin小,血药浓度波动较小。不同载药量和不同粒径微球的药动学研究结果显示,与载药量较低（1.89%）和粒径较大（23.20μm）的微球相比,肌肉注射载药量为3.89%或粒径为13.20μm的LPA-MS时,前期药物释放量增加,有利于使血药浓度迅速达到有效治疗浓度,从而提升对急性CINV的预防效果。上述结果表明,肌肉注射采用PLGA-502H、LPA/PLGA质量比为1/17且乳化转速为5000 rpm时制备的微球（平均粒径在13μm左右）,在大鼠体内达峰速度快且Cmax较高,可在14天内获得较平稳的血药浓度水平。在体内外相关性研究中,以体内药物吸收百分率(AUC0-t/AUC0-∞)对相应时间体外累积释药百分率做线性回归,相关系数R均大于0.95,表明体内外释药相关性良好。综上,本研究制备的LPA-MS在体外可持续释药5～6天,经肌肉注射给药后可迅速达峰并在体内维持约14天的长效释放。与LPA溶液剂相比,给予LPA-MS后血药浓度更为平稳,可达到延长药物作用时间、减少给药次数、提升患者用药顺应性的目的,有利于提升预防及治疗CINV的效果。