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糖尿病已成为全球众多国家面临的严峻问题,α-葡萄糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-4 (dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制剂是目前两类主要口服降糖药物。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。DPP-4抑制剂通过抑制胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)降解,提升GLP-1在血液中的浓度,从而取得改善血糖控制、保护β细胞功能的效果。DPP-4和α-葡萄糖苷酶双重抑制剂,可实现一药双靶点双通路治疗同一种疾病的效果。目前,国内外尚无关于DPP-4和α-葡萄糖苷酶双重抑制剂研发的相关报道。本课题选取了天然与合成的四类黄酮衍生物,包括异黄酮类、二氢黄酮类、查尔酮类、双查耳酮类衍生物共55个,评价了这些黄酮衍生物的α-葡萄糖苷酶和DPP-4的双重抑制活性,对其中α-葡萄糖苷酶抑制活性高的化合物进行了酶抑制动力学性质和酶选择性的研究,并对具有双重抑制活性的黄酮衍生物进行了细胞水平降糖和降脂活性的研究。结果表明,共有10个黄酮衍生物具有α-葡萄糖苷酶和DPP-4双重抑制活性,分别是8-香叶基金雀异黄素(12)、8-香叶基柚皮素(20)、3,5-二异戊烯基查耳酮(24)、3,5-二香叶基查耳酮(25)、3-异戊烯基-5-香叶基查尔酮(26)、3-香叶基-5-异戊烯基查尔酮(27)、3-香叶基柑橘查耳酮(31)、以及双查尔酮衍生物46、50、51。其中,化合物46抑制α-葡萄糖苷酶属于混合竞争型不可逆抑制。此外,化合物24-27、43、44、51均能明显提高HepG2细胞的葡萄糖消耗,且具有浓度依赖性;化合物26在胰岛素抵抗模型中提高了 3T3-L1细胞的葡萄糖糖消耗;化合物24明显降低FFAs诱导脂肪蓄积HepG2细胞的脂质含量。因此,双异戊烯基查尔酮24和26酶水平上是良好的α-葡萄糖苷酶和DPP-4双重抑制剂,并且在细胞水平上也具有良好的降糖与降脂活性,该研究为开发黄酮类抗糖尿病药物奠定了一定基础。