【摘 要】
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O-GalNAc糖基化是生物体内最重要的翻译后修饰之一,其异常表达与多种疾病密切相关。对O-GalNAc糖基化的全面分析可为肿瘤诊断和治疗反应评估的生物标志物开发提供重要信息。与N-糖基化不同,O-糖基化修饰由于缺少相应的糖苷酶以及丰度低等特点,目前研究还处于较为初级的阶段。本论文致力于发展一种高效富集O-GalNAc糖基化蛋白质组的新方法。全文共分为四章:第一章:分为四部分,第一部分概述了蛋白组
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O-GalNAc糖基化是生物体内最重要的翻译后修饰之一,其异常表达与多种疾病密切相关。对O-GalNAc糖基化的全面分析可为肿瘤诊断和治疗反应评估的生物标志物开发提供重要信息。与N-糖基化不同,O-糖基化修饰由于缺少相应的糖苷酶以及丰度低等特点,目前研究还处于较为初级的阶段。本论文致力于发展一种高效富集O-GalNAc糖基化蛋白质组的新方法。全文共分为四章:第一章:分为四部分,第一部分概述了蛋白组学;第二部分简述了基于质谱的蛋白质翻译后修饰预处理方法;第三部分简述了蛋白质糖基化组学;第四部分介绍了本论文的研究内容。第二章:将Ti（Ⅳ）-IMAC材料用于O-GalNAc糖基化肽段的富集,可从1μL人血清中鉴定到691个非冗余的O-GalNAc糖基化肽段,对应于141个糖基化蛋白质。与亲水作用色谱（HILIC）法相比,Ti（Ⅳ）-IMAC材料仅从0.1μL人血清样品中即可富集到近2倍的O-GalNAc糖基化肽段。进一步采用高p H值的反相液相色谱（RPLC）对OGalNAc糖基化肽段进行分级,结合2D LC-MS/MS分析,仅从7.2μL人血清样品中可鉴定到2,093个O-GalNAc糖基化肽段,对应于271个糖基化蛋白质,是目前为止最大的O-GalNAc糖基化肽段数据库之一,实现了对复杂生物样本中O-GalNAc糖基化的规模化分析。第三章:将Ti（Ⅳ）-IMAC集成策略应用于肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）血清中O-GalNAc糖基化肽段的分析。使用非标记定量（LFQ）对O-GalNAc糖基化肽段进行定量分析,在三组样品（n=3）中共定量到596个O-GalNAc糖基化肽段。其中在HCC和对照组血清样本间获得了52个明显改变的O-GalNAc糖基化肽段,在ICC和对照组血清样本中获得了31个明显改变的O-GalNAc糖基化肽段,表明该方法在临床研究中具有良好的应用潜力。第四章:总结全文,本文发展了一种Ti（Ⅳ）-IMAC集成策略,基于亲水和螯合亲和作用相结合的原理,实现了对O-GalNAc糖基化肽段的高效富集。该方法具有操作简单、富集条件温和等优点,适用于复杂生物样品中O-GalNAc糖基化肽段的规模化定性定量分析,并在临床医学等实际领域具有广阔的应用前景。
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