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5-单硝酸异山梨酯是预防和治疗心绞痛、心肌梗塞最常用的药物之一,由于其起效快、作用强、疗效确切的特点,在临床上被广泛使用。大量研究发现,当其与阿司匹林合用时,具有协同作用并可以减少副作用的发生。本文以国外上市的复方双层片制剂Imazin XL(?)为参照,进行了含5-单硝酸异山梨酯和阿司匹林的双层片制剂的研究开发工作。本品由两层组成,一层为阿司匹林常释层,另一层为单硝酸异山梨酯缓释层。在阿司匹林层处方工艺筛选中,以溶出度为指标,考察了崩解剂用量和加入方式对双层片常释层中溶出的影响,当崩解剂DISINT采用2.5%内加和2.5%外加时,阿司匹林溶出度与对照制剂基本一致。在单硝酸异山梨酯缓释层处方工艺筛选中,以释放度为指标,分别考察了缓释材料种类和用量、粘合剂种类和用量,片剂硬度等因素对释放度的影响,并选择EXP2、EXP3辅料用量以及粘合剂ETHO浓度作为因素进行了正交试验L9(34)优化,优化的处方为EXP2用量为80mg,EXP3用量为10mg,ETHO浓度为15%。以筛选和优化的处方工艺制备的双层片经体外溶出度和释放度验证,结果批内均一性好,批间差异小,并与对照制剂相似。在质量标准研究中,建立了水杨酸的HPLC测定方法,线性范围为2.528～25.275μg／ml,平均回收率为99.5%,日内、日间精密度RSD分别为3.89%和3.10%；建立了无机硝酸盐的HPLC测定方法,线性范围为0.1245～6.225μg／ml,平均回收率为99.6%；建立了阿司匹林溶出度的紫外测定方法,线性范围为3.008～18.048μg／ml,平均回收率为101.4%,阿司匹林体外溶出度采用转篮法,转速为100rpm,根据测定结果,可将限度定为30min溶出量不低于8 0%；在5-单硝酸异山梨酯释放度研究中,考察了释放介质和转速对释放度的影响,结果选择水作为介质,转速为100rpm；建立了阿司匹林含量测定方法,采用HPLC法,以咖啡因作为内标,线性范围为30.16～90.48μg／ml,平均回收率为99.97%,日内、日间精密度RSD分别为1.36%和1.38%；建立了5-单硝酸异山梨酯的HPLC含量测定方法,线性范围为12.102～84.714μg／ml,平均回收率为99.7%,日内、日间精密度RSD分别为0.98%和1.04%。此外还对性状、鉴别等进行了研究,对生产的三批样品进行检验,结果各项指标均与国外对照片相似,产品质量可控。进行了本品的影响因素试验,结果表明,样品对光、热均较为稳定,对高湿条件较为敏感。在RH92.5%条件下,阿司匹林含量从101.1%下降至95.3%,降解产物水杨酸从0.20%增加至1.53%,故样品的包装贮存条件应为密封、置干燥处保存；本品在加速试验6个月内及长期试验24个月内质量稳定,有效期可定为两年。建立了血浆中5-单硝酸异山梨酯的GC-ECD测定方法,血浆中内源性物质不干扰测定,线性范围为2.72～696.5ng／ml,低、中、高浓度的日内精密度RSD分别13.3%、14.3%和11.4%,日间精密度RSD分别为14.3%、13.4%和11.7%,平均相对回收率分别为103.7%、105.9%和101.2%。低、中、高浓度的提取回收率分别为94.3%、92.4%和91.4%。在室温下,5-单硝酸异山梨酯在血浆中24h内稳定,在-20℃条件下30d内稳定,血浆样品经三次冻融试验,药物稳定性好。研究了复方单硝酸异山梨酯双层缓释片与等剂量参比制剂单硝酸异山梨酯缓释片在人体单剂量口服后的生物等效性,结果两者5-单硝酸异山梨酯的吸收速度和吸收量无显著性差异,具有生物等效性,相对生物利用度为104.0%。