论文部分内容阅读
类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一类发病率较高的慢性自身免疫性疾病,研究证明RA的发作具有明显的昼夜节律特征,其主要临床症状如关节疼痛、晨僵通常在凌晨最为严重。口服脉冲给药系统是根据时辰药理学及时辰治疗学原理,定时释放有效剂量药物的一种药物传递系统,即通过选择合理的给药时间、合适的剂型和剂量方案,提高药物治疗效果,避免药物与受体长时间作用造成受体的敏感性降低及耐药性,同时提高病人服药顺应性。具体释药行为表现在服用后一段时间内不释药,经过特定的时滞时间（T5%,即药物累积释放量达5%时所对应的时间）后迅速或缓慢释药,适用于夜间或醒后立即需要一个血药浓度峰值的疾病,同时也适用于在肠道下部释药和吸收的疾病和药物,如结肠癌、多肽给药等。泼尼松为一类广泛应用于RA治疗的糖皮质激素,目前国内临床上多使用其普通制剂。依据RA发病的昼夜节律特征,本文以泼尼松为模型药物,采用压制包衣技术制备泼尼松脉冲释放片,选择合适的时间给药,能有效预防和治疗RA引起的关节疼痛、晨僵等临床症状。该制剂按照时辰治疗的需求定时定量给药,可在凌晨RA患者体内炎症因子浓度最大时迅速释放有效剂量的药物,以达到最佳治疗目的,同时降低副作用,增加患者服药的顺应性。本文首先建立了用于测定泼尼松释放度、含量、有关物质的高效液相色谱法,方法学考察结果均符合要求。对泼尼松的理化性质进行了研究,结果显示泼尼松在各pH条件的溶解度基本相同。筛选了体外释放条件,确定用于处方筛选的体外释放度测定方法。以体外释放度为主要判断标准,同时兼顾制剂的可压性,以乳糖和微晶纤维素为填充剂、枸橼酸/碳酸氢钠为内加崩解剂、交联聚维酮（Crosslinked Polyvinylpyrrolidone,PVPP XL）为外加崩解剂压制含泼尼松5 mg的片芯,以山嵛酸甘油酯（Glyceryl behenate,Gly）为主要包衣材料,采用压制包衣技术制备泼尼松脉冲释放片,分别考察片芯崩解剂种类与用量、片芯硬度、包衣组成种类与用量、包衣片硬度、包衣增重对体外延迟时间及药物释放度的影响。结果表明:片芯中外加崩解剂用量、片芯硬度、包衣组成与用量、包衣片硬度对泼尼松脉冲释放片的时滞及释放度影响较为明显,包衣增重在一定范围内对药物释放行为影响较小。最终制备出PVPP XL用量为8%、硬度范围为70-110 N的片芯,外包衣材料中Gly用量选定为16%,且试验结果证明在该条件下包衣制剂的T5%与其硬度呈线性关系（r=0.9867）,结合设计要求的时滞时间,最终选定该压制包衣片的硬度控制在190 N。试验结果表明该制剂可在体外产生4-5 h时滞时间、时滞后0.5 h累积释药量达85%以上的爆破型脉冲释药效果。本文建立了用于测定泼尼松脉冲释放片血药浓度的液相色谱-质谱联用法（High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometer,HPLC/MS/MS）,并进行了方法学考察;采用口服单剂量双周期交叉试验设计方法,测定Beagle犬单剂量口服给予自制普通速释片（Immediate Release Tablet,IRT）与自制脉冲释放片（Pulsatile Release Tablet,PRT）后血浆药物浓度随时间变化趋势,将血药浓度实测值用DAS2.1.1药动学软件进行拟合并求相关药动学参数。结果表明:采用HPLC/MS/MS测定泼尼松及其体内活性代谢产物泼尼松龙的血药浓度,方法简便、灵敏、专属性强;计算对比两组制剂的药动学参数:药时曲线下面积(Area under the concentration-time curve,AUC0-t,AUC0-∞)及峰浓度(Peak concentration,Cmax)均无明显差异,且符合等效性要求。但PRT与IRT以泼尼松药时曲线计算的达峰时间(Peak time,Tmax)分别为4.67±0.26 h和0.97±0.30 h,T5%分别为3.83±0.26 h和0 h,以泼尼松龙药时曲线计算的Tmax分别为4.42±0.38 h和1.03±0.27 h,T5%分别为3.58±0.20 h和0 h,均存在显著性差异（P<0.05）,对应的体外释放结果T5%为4.35±0.41 h和0 h,由此可见两组制剂的体内外特征参数具有一致性。以上分析结果表明:与普通片相比,将药物制成脉冲释放片仅改变了制剂开始释药的时间,即表现在T5%、Tmax存在显著性差异,而对药物本身的释放行为和相关药动学参数没有明显影响,即表现在Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等相关参数无显著性差异。对泼尼松脉冲释放制剂进行了影响因素试验考察,结果显示制剂在高温条件下,含量、有关物质、释放度均无明显变化,即本品对热稳定。光照条件下,含量、有关物质均无明显变化,但T5%随着光照时间的增长而适当减小,因此本品需避光保存。制剂在高湿条件下有明显的吸湿现象,含量、有关物质无明显变化,但体外释放行为明显改变。故综上所述,本品应避光、干燥条件下保存。