Coronin 2B调控皮层神经元迁移的分子机制研究

来源 :中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院) | 被引量 : 0次 | 上传用户:tao009
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神经元迁移是皮层有序分层并形成正确神经环路的基础。大脑皮质中兴奋性椎体神经元约占神经元总数的80%,它们在皮层底层的脑室区(ventricular zone,VZ)生成,经辐射状迁移到达皮层的特定位置,最终发育成熟。神经元迁移障碍是导致神经发育障碍发生的重要原因,患者往往具有智力障碍、癫痫和孤独谱系障碍等症状。细胞骨架的动态调控在神经元迁移过程中有着重要作用。神经元迁移过程中,actin细胞骨架参与调控多个方面的功能,如生长锥的结构和功能、多极-双极的极性转换、双极神经元前导突起的延伸与稳定等。在神经元多极-双极转化过程中,actin骨架的动态变化受到骨架相关蛋白网络的精密调控。其中,Coronin家族蛋白是一类进化上保守的actin骨架调控蛋白。Coronin家族成员中的Coronin2B特异性表达于中枢神经系统,特别是神经元生成和迁移的胚胎发育期,表明Coronin 2B在皮层发育中有重要作用,但对于Coronin 2B在神经元迁移过程中的功能和机制方面尚不清楚。本研究以小鼠的大脑皮层为研究对象,对Coronin2B调控神经元迁移过程的分子机制展开研究:首先,我们发现了Coronin 2B具有调控神经元迁移过程的功能:通过免疫荧光染色发现,在皮层发育过程中,Coronin 2B主要定位于神经元迁移发生的中间带(intermediate zone,IZ)和皮质板(cortical plate,CP);利用子宫内电转染技术对皮层神经细胞进行标定,发现Coronin 2B敲减导致迁移神经元障碍的产生,滞留于IZ层的神经元显著增加;滞留的这部分神经元无法完成迁移过程,并且呈现为皮层II-IV层标记物Cux1阴性、V-VI层标记物Ctip2阴性,以及神经元标记物Neu N阳性,表明滞留的神经元无法发育成为正常的成熟神经元;采用戊四唑(PTZ)诱导小鼠癫痫的行为学模型(E14-P30)进行研究,发现Coronin 2B敲减之后的小鼠癫痫易感性显著升高。然后,我们证明了Coronin 2B主要通过调控神经元极性转化过程来对神经元迁移进行调控:在体内下调Coronin 2B的表达导致迁移神经元极性的建立失败,而神经前体细胞的增殖或分化功能没有受到影响;在此过程中,Coronin 2B可以通过调控actin的切割蛋白cofilin的活性来维持actin骨架的稳定,促进神经元极性的建立。最后,我们解析了Coronin 2B调控神经元迁移的分子机制:对cofilin的上游调控因子Rac1进行研究,采用PBD标记它的激活形态GTP-Rac1,在体外神经元与体内都确认了Coronin 2B可调控活性Rac1的分布,维持actin骨架的动态稳定,促进迁移神经元前导突起的形成和稳定。综上所述,本研究发现了在皮层发育过程中,Coronin 2B具有调控神经元迁移过程的功能,并解析了Coronin 2B通过Rac1-cofilin通路,介导actin骨架的动态变化,参与调控神经元迁移过程。本研究增进了我们对神经元迁移机制的理解,并为今后治疗神经发育异常引起的神经系统疾病提供新的治疗线索。
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