胶质瘤（Gliomas）起源于神经胶质祖细胞,是中枢神经系统的原发性恶性肿瘤,具有高死亡率,高复发率等特点,预后极差。胶质瘤广泛浸润周围正常脑实质,目前多种手段诸如手术切除,放化疗及免疫治疗均未取得理想效果。近年来,与传统的抗癌治疗相比,免疫疗法（Immune-based therapeutics）,如免疫检查点阻滞剂（Immune-checkpoint blockers,ICB）等,已经很大程度上改变了肿瘤治疗的方式与思维,并为延长癌症患者生存期带来了极大希望。但免疫疗法对胶质瘤的治疗并未达到满意效果。近年来发现,肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）对肿瘤的调节起到至关重要的作用,其强烈响着肿瘤的发生发展以及对免疫疗法的反应性。然而,与其他实体瘤相比,鉴于血脑屏障的存在以及中枢神经系统的复杂性,胶质瘤形成了更为独特的TME。因此,对于胶质瘤TME的深入理解,将有助于了解潜在的分子机制并找到提高免疫治疗疗效的新策略。本研究分为两个部分,均聚焦于胶质瘤TME,从不同的角度对胶质瘤TME进行了探索。第一部分研究是基于团队前期研究成果基础上所进行的进一步的探索。前期研究发现,长链非编码RNA HDAR（lncRNA HDAR）影响了胶质瘤的发生发展,且发现HDAR 能影响分泌蛋白 VGF（Nerve growth factor inducible,non-acronymic）mRNA 的稳定性,促进了 VGF的降解。本研究中,我们进一步探讨了其可能的机制,并发现VGF影响了肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages,TAM）。通过对巨噬细胞标记物的探索,我们发现VGF抑制了 M2巨噬细胞的极化。而HDAR通过降解VGF来促进M2巨噬细胞极化。被HDAR-VGF影响的M2巨噬细胞反过来又促进了胶质瘤细胞的增殖侵袭等状态。与此同时,M2巨噬细胞通过影响胶质瘤细胞中HDAR的转录因子NFATC2的表达,进而促进了 HDAR的表达,形成了 HDAR-VGF-M2巨噬细胞-HDAR的正反馈环路。在第二部分中,我们利用生物信息学技术,对坏死性凋亡（Necroptosis）与胶质瘤TME的关系进行了整合性的探讨。坏死性凋亡是一种不同于细胞凋亡的程序性死亡形式,其往往被认为在细胞凋亡无法有效激活的情况下而进行的一种备选死亡方式。近来的研究表明,坏死性凋亡途径可能与肿瘤发生有关。TME是肿瘤进展和预后的关键调节因子。但是,坏死性凋亡在胶质瘤中的作用,特别是坏死性凋亡与胶质瘤TME之间的关联,仍然在很大程度上是未知的。在这部分研究中,我们确定了 45个在胶质瘤和正常脑组织之间具有表达差异的坏死性凋亡相关基因。基于这些基因,通过一致性聚类分析（Consensus clustering）,我们将胶质瘤细分为两种不同的亚型。我们发现这两种亚型具有相异的预后、功能富集、免疫检查点（Immune-checkpoints）分布、免疫检查点阻断（Immune-checkpoints blockers,ICB）响应情况、TME调节因子分布以及TME细胞浸润景观,提示了两种不同的TME状态。此外,通过LASSO（Least absolute shrinkage and selection operator）回归分析,构建了一个具有7个特征基因（Signature）的风险模型（Risk model）,通过此模型将所有胶质瘤患者分为了高低风险组。此风险模型无论在训练队列还是验证队列均取得良好的预测效果。接着根据蛋白-蛋白互作网络（Protein-protein interaction network,PPI）确定出hub基因,通过其与和风险模型特征基因的交集,我们筛选出CASP8、TNFRSF1A和FAS作为胶质瘤的关键坏死性凋亡调节因子。随后,我们检测了 3个基因的表达模式以及预后。我们还进一步探究了 CASP8所影响的通路富集情况,CASP8与TME中基质、免疫评分的相关性以及免疫浸润状态。进一步我们发现,CASP8影响了胶质瘤的突变景观（Mutation landscapes）、肿瘤异质性（Tumorheterogeneity）和肿瘤干性（Tumor stemness）等,这些均与TME调节密切相关。最后,泛癌分析证明了 CASP8在多种癌症中具有重要作用。总的来说,我们的研究首次整合性地分析了坏死性凋亡相关基因在胶质瘤中的作用以及其对TME调控的影响,这可能为免疫治疗策略提供新的干预靶点。以上两部分内容均聚焦于胶质瘤微环境,从较为宏观的转录组学以及较为微观的机制调控等角度对胶质瘤的微环境进行了探讨。这将有助于我们更加深入地了解胶质瘤复杂微环境的调控机制,对发现新的干预靶点以及采取更有效的治疗策略提供了可能性。