NMDA受体基因与双相情感障碍的传递不平衡研究

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背景:双相情感障碍(Bipolar Disorder,BPD)是以反复发作的躁狂和抑郁为主要临床表现的重性精神疾病。研究表明,该病大部分患者由于高复发率、亚综合征、伴随残留症状、认知功能和社会功能受损而结局不佳,且该病15%的患者死于自杀,伴发心血管疾病和糖尿病等疾病的机会明显增高,BPD是目前仅次于心血管疾病,排在第二位的威胁人类身心健康的严重疾病。目前该病仅在美国每年的医疗花费高达上百亿美元,给社会和家庭带来沉重负担和严重危害。BPD病因未明,了解其病因和发病机制是目前精神医学面临的最大的挑战之一。BPD全世界患病率约为1%,其一级亲属的患病率是一般人口的10倍,家系调查、双生子和寄养子研究资料均提示遗传因素在BPD的病因和发病机制中占有重要的地位,遗传度约60%。因此,遗传因素在其病因和发病机制中起主要作用,但其遗传模式尚不清楚,可能由多基因的微效作用以及非遗传因素共同作用所致。BPD的分子遗传学研究主要采用连锁和关联研究两种方法,在连锁研究中,目前进行了多个基因组扫描,荟萃分析提示与BPD相关的染色体区域为:4p16、12q23-q24、13q32、16p13、18q21-q22和Xq24-q26。根据BPD的生化假说、心境稳定剂和抗抑郁药的作用机制,关联研究主要涉及五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺神经系统的相关受体、转运体和它们生化代谢的一些关键酶的相关基因,目前的研究虽然得出了一些阳性结果,但大多数缺乏重复性,结论也不一致,到目前为止尚未确定一个与BPD相关的易感基因。因此,确定与BPD相关的易感基因是当前全世界精神医学急需解决的首要任务!N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体为兴奋型氨基酸谷氨酸的亲离子型(控制阳离子通道开放)受体之一,广泛分布于中枢神经系统,尤其在大脑皮质和海马,它是唯一既对配体敏感也对电压敏感的受体,受体作用慢而持续。其结构由一个核心亚单位(NMDAR1)和一个强化亚单位(NMDAR2)所构成,NMDAR1在每一类NMDA受体都必定表达;NMDAR2亚单位又有四型:2A、2B、2C和2D,它表现一种选择性的RNA的剪接位点至今为止,其核心亚单位和四个强化亚单位基因已被分别作图于特定的染色体区带上,其中NMDAR1定位于9q34.3,NMDAR2 A定位于16 p13,NMDAR2 B定位于12 p12,NMDAR2C定位于17q25及NMDAR2D定位于19q13.32。在大脑皮质中,85%的突触属兴奋性突触,其中兴奋型氨基酸NMDA受体占很大比例,在信息处理中该受体兴奋的作用有:(1)解释、放大和稳定传入信号;(2)丘脑内侧核的NMDA受体的兴奋可放大横向传入皮质的抑制性效应;(3)与大多数运动行为的组织控制信号的节律性输出有关。NMDA受体的兴奋还能唤起中枢神经元的钙内流,这一过程对神经元的突触可塑性活动非常重要,但钙内流如果过度可引起神经毒性,产生特异性细胞病理学改变如破坏突触后结构,最终导致中枢神经系统某些结构的缺失。NMDA受体基因可能是BPD的易感基因的理由如下:(1)锂盐作为心境稳定剂治疗BPD已有50年,是治疗BPD的首选药物,其分子作用机制之一是通过NMDA受体刺激谷氨酸的释放和1-4-5三磷酸肌糖激酶的聚集而起作用,或通过抑制NMDA受体调节中枢神经元的钙内流而起作用。(2)丙戊酸盐治疗BPD的分子机制是通过NMDA受体增加γ氨基丁酸(GABA)的合成、释放和降低兴奋性神经元的活动。(3)电休克治疗作为一种安全有效的方法治疗心境障碍已有60年,Watkins等发现,电休克治疗后大脑齿状回处NMDAR2 A受体和NMDAR2 B受体的mRNA的含量显著上升,这些变化可能是电休克直接调节NMDA受体相关的离子通道。(4)一些证据表明,三环类抗抑郁药直接作用与大脑皮质、丘脑和纹状体等部位的NMDA受体复合体的离子通道,使这些部位的NMDA受体数量减少,其mRNA的含量发生明显的改变发挥抗抑郁作用。(5)许多亚临床研究表明:不论是竞争性的NMDA受体拮抗剂还是非竞争性的NMDA受体拮抗剂均能改善由强迫性游泳和习得性无助所致抑郁模型实验鼠的抑郁症状,显示出良好的抗抑郁效果。(6)用磁共振频谱仪研究BPD患者的大脑结构发现,与正常对照组比较,BPD患者的NMDA含量在海马区和背外侧前额叶明显减少。(7)NMDAR1、NMDAR2 A和NMDAR2 B受体基因所处的位置是连锁分析BPD位置上的易感区域。综上所述,我们认为,NMDA受体基因与BPD存在密切的联系,可能是BPD的易感基因。目的:在中国汉族人群中收集双相情感障碍核心家系72家作为研究对象,对NMDAR1受体基因的1970-A/G多态性位点作为重点研究对象。采用传递不平衡检验、同胞对不平衡检验和单体型分析,以确定NMDA受体基因1970-A/G多态性位点与双相情感障碍之间是否存在分子遗传学联系。方法:本课题选择了由情感障碍核心家系作为研究对象,根据哈佛大学提供的遗传学研究用诊断性检查表(DIGS)自编家系调查表,采用CCMD-3诊断标准。分别提取了中国汉族72个核心家系,共216例个体血样本的DNA。使用PCR技术和限制性内切酶消化方法,对NMDAR1的1970-A/G多态性位点与情感障碍之间进行传递不平衡分析。研究的主要内容包括以下几个方面:1.情感障碍核心家系的调查并用标准化检查对患者各种表现型进行定量测评;2.采用基于单体型的单体型相对风险(HHRR)方法和传递不平衡检验(TDT),分别对这1970-A/G多态性位点进行分析;3.对这1970-A/G多态性位点联合进行传递不平衡检验(TDT)和单体型分析;4.按照情感障碍的临床类型、是否伴有精神症状发病诱因和发病年龄分组,分别进行传递不平衡检验(TDT)和单体型分析。结果:所有受试样本的人口统计和临床数据见表1。性别间没有明显差异。在Hardy-Weinberg平衡中,1970—A/G多态性,基因型频率AA=72.22%,AG=22.22%,GG=5.56%。检测的个体标记物的TDT等位基因频率和结果总结在表2。在全部样本和亲代样本中,多态性互相间存在很强的链接不平衡,而在仅受感染的样本中不存在连接不平衡。结论:1.位点1970-A/G存在着连锁不平衡,在本研究中患者和生物学父母多态位点的基因型和基因频率差异无显著性。2.HHRR分析提示,1970-A/G位点与情感障碍之间可能存在关联。3.单位点TDT统计分析,该位点和情感障碍存在传递不平衡,提示该位点可能是情感障碍发病的风险因子之一。4.在本研究中没有发现不同临床分型以及是否伴有精神病性症状患者基因型差异。5.多态基因位点不同的基因型与情感障碍的发病年龄、性别、发作次数、临床表现以及是否伴有精神病性症状关系不大。
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