【摘 要】
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背景:缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage,HIBD）是引起婴幼儿神经系统损害的常见致病因素,患儿常出现运动及认知障碍。足够的神经营养支持是治疗HIBD的关键,但目前缺乏有效的神经修复方法,导致越来越多的患儿遗留多种神经系统损害后遗症。近年来干细胞在HIBD的治疗中具有明显的神经营养作用,但具体机制不详。随着研究的深入,发现干细胞的旁分泌机制的重要性,可通过
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背景:缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage,HIBD）是引起婴幼儿神经系统损害的常见致病因素,患儿常出现运动及认知障碍。足够的神经营养支持是治疗HIBD的关键,但目前缺乏有效的神经修复方法,导致越来越多的患儿遗留多种神经系统损害后遗症。近年来干细胞在HIBD的治疗中具有明显的神经营养作用,但具体机制不详。随着研究的深入,发现干细胞的旁分泌机制的重要性,可通过分泌多种营养因子如神经营养因子、血管生成因子等进行损伤修复。其中脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）是大脑中含量最多的神经营养因子,由BDNF介导的BDNF-ERK-CREB信号通路是一条神经营养通路,对学习记忆及认知功能的巩固具有重要意义,其中环磷腺苷效应元件结合蛋白（c AMP-response element binding protein,CREB）对于学习记忆的巩固作用尤为显著,因此也为干细胞治疗HIBD的机制研究提供了新的方向。目的:研究给予人脐带间充质干细胞（Human umbilical cord mesenchymal ste m cells,hUC-MSCs）干预对HIBD幼鼠学习和记忆功能的影响,并初步探讨hUC-MSCs的治疗机制。方法:（1）选取健康7日龄SD大鼠,将幼鼠分为3组（每组10只）:对照组（sham+0.9%Na Cl）,治疗组（HIBD+hUC-MSCs）,损伤组（HIBD+0.9%Na Cl）。通过缺血（右侧颈总动脉结扎离断）+缺氧（8%O2+92%N2）法制备HIBD幼鼠模型,对照组仅行假手术（sham）处理。（2）设建模当日为第0天,第7天,治疗组每只幼鼠经尾静脉注射200μL hUC-MSCs（5×106cells/ml）,对照组和损伤组每只幼鼠分别经尾静脉注射200μL 0.9%Na Cl溶液。（3）第16天开始进行水迷宫实验评估幼鼠学习、记忆功能,持续至第21天。（4）第21天取各组幼鼠脑组织额叶皮层,HE染色观察大脑前额叶皮层组织损伤情况;NeuN免疫组织化学染色检测前额叶皮层神经元的存活情况;细胞凋亡染色检测前额叶皮层神经细胞凋亡情况;蛋白印迹（Western-blot,WB）法检测前额叶皮层BDNF和p-CREB表达水平。结果:（1）建模后幼鼠出现肌张力异常、对侧偏瘫和行走时向对侧转圈等表现可初步判断建模成功。（2）水迷宫实验显示,与对照组相比,造模组幼鼠逃避潜伏时间较对照组增加,穿台次数减少,差异均有统计学意义（P<0.05）;与损伤组相比,治疗组幼鼠逃避潜伏时间较损伤组减少,穿台次数增加,差异均有统计学意义（P<0.05）。（3）HE染色显示,对照组幼鼠前额叶皮层组织形态正常,造模组均有损伤,但治疗组幼鼠前额叶皮层组织损伤较损伤组减轻。（4）免疫组织化学染色显示,与对照组相比,造模组幼鼠前额叶皮层NeuN阳性细胞数减少,差异有统计学意义（P<0.05）;与损伤组相比,治疗组幼鼠前额叶皮层NeuN阳性细胞数明显增加,差异有统计学意义（P<0.05）。（5）凋亡染色显示,与对照组相比,造模组前额叶皮层凋亡神经细胞数明显增多,差异有统计学意义（P<0.05）;与损伤组相比,治疗组幼鼠前额叶皮层凋亡神经细胞数明显减少,差异有统计学意义（P<0.05）。（6）蛋白印迹法显示,与对照组相比,损伤组前额叶皮层BDNF和p-CREB表达水平明显减少,差异有统计学意义（P<0.05）;与损伤组相比,治疗组幼鼠前额叶皮层BDNF和p-CREB表达水平增加,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.hUC-MSCs干预能促进HIBD幼鼠学习、记忆功能的改善。2.hUC-MSCs可通过促进前额叶皮层神经元的存活,减少神经细胞凋亡以减轻HIBD幼鼠大脑损伤。3.hUC-MSCs对HIBD幼鼠学习、记忆功能的改善可能与上调了前额叶皮层BDNF、p-CREB的表达有关。
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