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研究背景:抑郁症致残率高,并与神经免疫、突触功能紊乱、认知功能障碍有关。近年来大量文献报道SIRTs与大脑的发育、代谢疾病相关,并在海马认知功能及突触可塑性起着重要作用,但是其对情绪的调节仍然存在争议。目的:检测及评估sirtuins蛋白家族的m RNA和蛋白在慢性不可预知性抑郁大鼠模型海马中的表达。用慢病毒转染原代海马神经元以探讨SIRT6在抑郁症中的潜在生物学机制及功能,为抑郁症的诊疗提供新的理论依据。方法:1.基于IPA数据库,对前期的CUMS海马蛋白质组学数据进行生物信息学分析,以预测差异蛋白的经典通路和蛋白互作网络。2.按照第1周糖水适应结果剔除异质性大鼠,将余下的60只SD雄性大鼠随机地分为抑郁模型组和对照组,30只/组,每周测其体重。抑郁模型组大鼠经4周慢性不可预见性刺激后,对两组的大鼠的行为学进行评估(包括体重、糖水偏好、旷野实验和强迫游泳实验)。3.RT-qPCR和Western Blot分别研究SIRTs(SIRT1–7)的m RNA和蛋白在海马中的表达。4.用对照和SIRT6过表达慢病毒转染海马神经元以研究SIRT6是如何影响海马的功能。结果:1.IPA生物信息学分析结果提示,抑郁症与PI3/Akt通路相关;蛋白互作网络显示SIRT1是调节大脑发育疾病和代谢疾病潜在的上游靶点。2.成功构建CUMS抑郁模型大鼠:抑郁组显著变化(p<0.05)。3.SIRT6在海马中的表达显著增高(p<0.05)。4.SIRT6在海马神经元中的过表达显著抑制Akt、p-Akt、p-GSK3β(p<0.05),显著降低p-GSK3β/GSK3β和p-Akt/Akt比值(p<0.05)。结论:SIRT6通过Akt-GSK3β信号通路调节海马神经元的存活和突触可塑性。