中枢神经系统脱髓鞘疾病是一组因遗传性因素和获得性因素导致的发生在脑和脊髓的以髓鞘脱失为主要特征的疾病。遗传性脱髓鞘疾病主要是由于髓鞘形成缺陷,不能完成正常发育所致。获得性脱髓鞘疾病的产生机理还不是特别明确,目前研究认为其发病可能和病毒感染、自身免疫反应或遗传易感因素调节失衡等多种因素有关。其病程可能是一些携带有先天遗传易感基因的个体具有易发生免疫调节功能紊乱的趋势,在后天环境的作用下,诱发对中枢髓鞘成分的异常自身免疫应答而致病。在获得性脱髓鞘疾病中多发性硬化是一种常见疾病,该病呈全球性分布,但分布具有一定的地理特征,目前的流行病学研究认为其发病率与地区的纬度有密切关系,离赤道愈远,其发病率愈高。其中北美、欧洲、新西兰等地为高发地区,而在同样地理纬度上的亚洲地区却属于低发带,这可能和对疾病认识不清和诊断水平有关系。在发病机制研究中,少突胶质细胞崩解,生长锥塌陷导致轴索损伤后再生抑制是一种可能的发病的因素。而Nogo蛋白具有抑制中枢神经系统轴索再生的作用。Nogo基因定位于2号染色体2p12-14上,是reticulon家族成员,主要编码Nogo-A,Nogo-B和Nogo-C三种蛋白,其中Nogo-A,主要表达于中枢神经系统少突胶质细胞中,通过Ng R介导抑制中枢神经髓鞘再生。目的:我们在临床上发现了2个家系临床症状不典型、无明显临床体征但是有明确的影像学脱髓鞘表现的病人,并通过调查和完善检查发现其病人发病有一定的遗传倾向。研究两个家族性无症状性中枢神经系统脱髓鞘家系。绘制两个家系的系谱图,分析其可能的遗传方式、病程发展特点、症状和体征特点、影像学特点。并通过提取该家系外周血DNA,了解Nogo基因3端未编码区CAA插入/缺失突变多态性与该家系成员发病的关系。了解这组病人的发病特点及其可能的遗传特点与相关发病的基因机制。方法:1.在患者及家属签署知情同意书后完成家系调查:通过调阅患者门诊及住院病历和调查提问,完成相关的病史采集,并对患者及家属完善相关内科及神经科的体格检查。了解患者家系所有成员的发病情况,起病年龄及患病情况,绘制家系图谱。2.完善被调查家系部分成员的影像学资料,分析影像学特征表现3.抽取2个家系成员13例患者及27名非患病亲属的血样,采用柱层析吸附法提取基因组DNA,用聚合酶链式反应(PCR)扩增目的基因。琼脂糖凝胶电泳确定目的基因,通过双脱氧链终止法(Sanger法)对目的基因进行测序,测序结果通过Applied Biosystems 3730XL测序仪进行片段读取和分析。结果:1.家系一病人发病特点具有时间和空间的多发,但无明显体征表现与典型MS不符。其家族遗传符合常染色体显性遗传。家系二患者病情较轻,体检发现病灶,影像学符合脱髓鞘表现,但没有典型的症状。遗传符合常染色体显性遗传。2.家系一患者病灶影像学特点:Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ5、Ⅲ8完善头颅MRI,可见脑室周围及基底节区长T1,长T2垂直于脑室的散在多发高密度斑块。家系二影像学特点:Ⅱ1、Ⅱ14发病前后3年完善MRI,在脑室周围可见长T1、T2点灶状高信号,垂直于脑室,病灶较前无特殊变化,未见进展。Ⅰ1、Ⅱ3、Ⅱ5、Ⅱ8、Ⅱ10、Ⅱ12、Ⅱ16病灶集中于侧脑室旁,存在影像学脱髓鞘表现。非血缘关系的Ⅱ6、Ⅱ7、Ⅱ13、Ⅱ15大致正常影像学表现。3.两个家系的调查对象进行DNA测序结果显示Nogo基因3端未编码区DNA序列均未见CAA缺失突变。结论:1.研究的两个无症状性家族性中枢神经系统脱髓鞘家系的疾病发病的特点与目前关于MS的诊断标准不完全相符,具有一定的遗传特点,具体的发病机制有待深入研究。2.调查人群未见报道中可能引起疾病的Nogo基因3端未编码区CAA缺失突变,该突变不是导致家族发病的因素。3.患者Nogo基因3端未编码区CAA插入突变,可能延缓了患者发病的进程,髓鞘蛋白的自我修复过程可能是导致该组患者无典型体征的保护性因素。