【摘 要】
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背景:大面积严重烧伤可打破机体内环境稳态平衡,其损害除了引起皮肤受损之外还可引起多种内脏功能严重障碍,其中肝脏是大面积严重烧伤后受损严重的器官之一。肝脂肪变性是严重烧伤后代谢紊乱的重要病理表现,脂质过载可进一步导致肝细胞功能障碍和损伤。然而,与烧伤相关的肝细胞脂肪变性的潜在机制仍不清楚,需要进一步探索。左旋肉碱（L-Carnitine,LC）是一种天然的生物活性氨基酸衍生物,在降脂方面具有重要的作
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背景:大面积严重烧伤可打破机体内环境稳态平衡,其损害除了引起皮肤受损之外还可引起多种内脏功能严重障碍,其中肝脏是大面积严重烧伤后受损严重的器官之一。肝脂肪变性是严重烧伤后代谢紊乱的重要病理表现,脂质过载可进一步导致肝细胞功能障碍和损伤。然而,与烧伤相关的肝细胞脂肪变性的潜在机制仍不清楚,需要进一步探索。左旋肉碱（L-Carnitine,LC）是一种天然的生物活性氨基酸衍生物,在降脂方面具有重要的作用,但能否改善烧伤后肝脂肪变性目前尚不清楚。故本研究通过体外和体内实验,着重探讨严重烧伤后脂质过载对肝损伤的作用及LC对其的影响,并进一步探讨其分子机制。实验方法:1.动物实验:将54只Sprague-dawley（SD）大鼠随即分为对照组（Control）,单纯烧伤组（Burn）,烧伤+肉碱治疗组（Burn+LC）。所有大鼠均给予腹腔注射10%水合氯醛（3m L/kg体重）进行麻醉,然后皮下注射镇痛剂丁丙诺啡（0.05mg/kg体重）,使用剃毛机去除背部和两侧体毛,备皮约30%总体表面积以供烫伤。将Control组大鼠置于37℃水浴中15秒模拟烫伤模型,其余各组均置于98℃水浴中15秒制作30%总体表面积Ⅲ°烧伤大鼠模型。伤后各组均立即进行补液复苏（腹腔注射,乳酸钠林格液45m L/kg体重）。Burn+LC治疗组于烫伤后腹腔注射乳酸钠林格液+LC（45m L/kg体重+400mg/kg.d）。各组大鼠分别于伤后24h,48h,72h处死大鼠,采集腹主动脉血并取出同一部位肝脏组织。采用生化方法分析肝损伤指标,RT-q PCR和Western blot检测大鼠肝脏中相关标志物m RNA和蛋白表达量的变化。2.细胞实验:体外培养人肝癌细胞株HepG2,采用棕榈酸（PA）模拟细胞脂质沉积模型。实验分为FBS对照组,PA组,PA+LC（0.8m M/L）共培养组（PA+LC）,PA+LC（0.8m M/L）+GSK2656157（10umol/L）共培养组（PA+LC+GSK2656157）.采用CCK-8法检测细胞活力,RT-q PCR和Western blotting分析相关标志物的m RNA和蛋白表达。采用CCK-8法检测细胞活力的变化,RT-q PCR和western blot检测HepG2中内质网应激GRP78、CHOP和NLRP3、Caspase-1等炎症小体信号m RNA和蛋白表达量的变化。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测IL-1β水平。结果:1.严重烧伤后大鼠肝损伤指标（AST、ALT、TG）及肝脏内质网应激和炎症小体信号均明显升高。给予LC能明显抑制烧伤诱导的内质网应激和炎症小体相关标志物m RNA和蛋白的表达,减轻肝损伤的程度。2.结果表明,LC能明显促进HepG2细胞增殖,逆转HepG2细胞存活率下降的趋势。3.PA诱导内质网应激并激活炎症小体信号通路,表现为ER应激标志物GRP78和CHOP以及炎症体标志物NLRP3、Caspasecaspase-1、GSDMD和IL-1β的m RNA和蛋白表达明显增加。然而LC对PA诱导的HepG2细胞内质网应激和细胞焦亡有明显的缓解作用。4.衣霉素（TM）能够上调内质网应激和与PA类似的细胞焦亡相关标志物的m RNA和蛋白表达,进一步证实了内质网应激与炎症小体NLRP3之间的交互作用。5.在含有PERK抑制剂的HepG2细胞中,左旋肉碱对内质网应激和细胞焦亡的保护作用减弱了。结论:1.烧伤可激活肝脏内质网应激及NLRP3炎症小体信号通路,并进一步促进IL-1belta等炎症启动因子的表达,进而导致肝损伤。2.PA可诱导HepG2细胞内质网应激介导的NLRP3炎症小体信号的激活,进而释放IL-1belta炎症因子。3.LC可抑制炎症小体NLRP3的活化及肝脏内质网应激的发生,有效减轻肝损伤。
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