SIRT1通过抑制NF-κB信号通路增强ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的稳定性

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研究目的:  探讨沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)是否通过抑制核因子κB(NF-κB)信号通路增强动脉粥样硬化斑块的稳定性。  材料与方法:  将33只8周龄雄性ApoE-/-小鼠随机分成三组,分别为高脂对照组(CHF组,n=11)、SIRT1激动剂组(SRT组,n=11)、SIRT1激动剂和抑制剂组(SRT+NAM组,n=11)。高脂饲料喂养16周后,分别给予生理盐水、SRT1720、SRT1720和尼克酰胺腹腔注射。用药6周后处死小鼠,取血检测血脂,分离主动脉液氮速冻并储存于-80℃冰箱保存备用。每组随机选取3条主动脉进行整体油红染色比较三组间动脉粥样硬化斑块的大小;剩余的主动脉分别制作胸主动脉和腹主动脉冰冻切片。胸主动脉冰冻切片用于:HE染色形态学分析;油红染色、Masson染色、免疫组织化学染色方法分别检测胸主动脉粥样硬化斑块中脂质、胶原纤维、巨噬细胞和平滑肌细胞的含量;比较三组胸主动脉粥样硬化斑块易损指数的大小。腹主动脉冰冻切片用于激光捕获显微切割,实时荧光定量PCR方法检测SIRT1、NF-κB、IL-1β、TNFα、MMP-2、MMP-9和TIMP1mRNA的表达。  结果:  用药6周后,三组小鼠间体重、血脂差异无统计学意义(P>0.05)。  与CHF组相比,SRT组主动脉整体斑块面积减小,差异有统计学意义(P<0.05);而与CHF组相比,SRT+NAM组主动脉整体斑块面积大小差异无统计学意义(P>0.05)。  与CHF组相比,SRT组胸主动脉斑块面积减小,差异有统计学意义(P<0.05);而与CHF组相比,SRT+NAM组胸主动脉斑块面积大小差异无统计学意义(P>0.05)。  与CHF组相比,SRT组胸主动脉斑块中巨噬细胞成分、脂质成分和易损指数(易损指数=(巨噬细胞成分+脂质成分)/(平滑肌细胞成分+胶原纤维成分))显著减少,差异有统计学意义(P<0.05);胶原纤维成分和平滑肌细胞成分显著增多,差异有统计学意义(P<0.05)。而与CHF组相比,SRT+NAM组胸主动脉斑块中胶原纤维成分、平滑肌细胞成分、巨噬细胞成分、脂质成分和易损指数之间差异均无统计学意义(P>0.05)。  与CHF组相比,SRT组腹主动脉斑块中SIRT1和TIMP1 mRNA表达水平显著增多,差异有统计学意义(P<0.05);NF-κB、IL-1β、TNFα、MMP-2、MMP-9 mRNA表达水平显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。而与CHF组相比,SRT+NAM组腹主动脉斑块中SIRT1、NF-κB、IL-1β、TNFα、MMP-2、MMP-9和TIMP1 mRNA表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。  结论:  SIRT1能够通过抑制NF-κB通路增强动脉粥样硬化斑块的稳定性。
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