组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）属于组蛋白去乙酰化酶家族（HDACs）中的一员,是参与基因表达调控的重要酶,负责核心组蛋白去乙酰化。HDAC1异常表达与肿瘤的发生密切相关,是很有前途的癌症治疗靶点。本论文旨在收集大量HDAC1抑制剂,利用计算化学和机器学习的方法研究HDAC1抑制剂的结构与活性之间的关系,主要工作内容如下:（1）构建HDAC1抑制剂定性分类模型并对抑制剂结构进行聚类研究。建立了含有7313个靶向人源HDAC1的具有生物活性抑制剂的数据集,并采用自组织网络（SOM）划分和随机划分方法将数据集划分成训练集和测试集。选用四种分子指纹描述符（MACCS、RDKit、topological torsions、ECFP4）用于表征抑制剂的结构,采用决策树（DT）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、分布式梯度增强库（XGBoost）和深度神经网络（DNN）五种机器学习算法共构建了80个HDAC1抑制剂定性分类模型。由XGBoost算法构建的基于ECFP4指纹的模型Model 15A＿2表现效果最好,在测试集上的预测准确率达到88.08%,马修斯相关系数（MCC）为0.76。通过决策树算法,分析了HDAC1抑制剂结构活性之间的关系。利用K-均值（K-means）聚类算法,将7313个HDAC1抑制剂划分成31个子类,发现其骨架主要分为五大类:（1）N-邻氨基苯基-苯甲酰胺类,（2）与中链烷基相连的异羟肟酸类,（3）芳基-N-羟基丙烯酰胺类,（4）芳基异羟肟酸类,（5）三氟甲基二恶唑类。且其中（1）、（2）、（3）、（5）四类结构与活性的高低有着显著的关系。芳香环并咪唑衍生物经常出现在高活性分子中。利用分子对接技术,通过HDAC1抑制剂与HDAC1活性位点的相互作用情况以及受体蛋白活性口袋特征解释了上述结构与活性之间的关系。（2）构建HDAC1抑制剂生物活性定量预测模型。建立了含有5050个HDAC1抑制剂数据集,其生物活性由荧光检测方法测得,并采用随机划分方法划分训练集和测试集。选用三种分子描述符（MOE、rdkit、CORINA）表征HDAC1抑制剂结构及理化性质。采用随机森林回归算法（RFR）、支持向量回归算法（SVR）和分布式梯度增强库回归算法（XGBoost）共构建了27个HDAC1抑制剂定量预测模型。由XGBoost算法构建的基于MOE描述符的模型27A＿1表现效果最好,在测试集上的相关系数R~2为0.737,均方根误差RMSE值为0.579。XGBoost、RFR模型具有较好的鲁棒性,且XGBoost模型预测效果要明显优于SVR、RFR模型。通过对模型贡献较大的几个MOE描述符进行分析,发现分子中OH和NH的数量对HDAC1抑制剂定量预测模型十分重要,HDAC1抑制剂的范德华表面积、电荷分布、疏水性、氢键供体等性质对活性也有重要影响。本论文构建的多个HDAC1抑制剂分类及活性定量预测模型可作为虚拟筛选工具,对大型数据库中的化合物进行筛选,以便快速找到潜在的高活性HDAC1抑制剂。而利用QSAR模型探索得到的构效关系结论,可以为新型HDAC1抑制剂设计提供参考。