本论文主要以3项基于家系的遗传病易感因素定位研究实例为依据,探讨基于家系的疾病遗传因素定位研究方法和应用。主要涉及的三种疾病为家族性高胆固醇血症、下颌前突和眼耳脊椎发育。家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterlolemia, FH)是一类严重的脂代谢紊乱性疾病FH的主要临床表现为血浆总胆固醇(Total Cholesterol, TC),特别是低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein Cholesterol, LDL-C)显著升高,皮肤肌腱黄色瘤及早发冠心病等。FH早期诊断和治疗对延缓动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发生具有重要意义。研究FH的遗传机理,将为科学诊断和治疗FH及动脉粥样硬化性心脑血管疾病奠定初步理论基础。本研究对一个已排除已知致病基因突变的FH大家系,采用单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)基因分型芯片进行了全基因组扫描及连锁分析。共定位了2个新的候选区域,分别在3号和21号染色体上。3号染色体候选区域起于rs1920395止于rsl369276,长约13Mb；非参数分析NPL值达9.01,参数分析LOD值为1.45。21号染色体候选区域起于rs220271止于长臂端粒,长约4Mb；非参数分析NPL值达8.95,参数分析LOD值为1.45。进一步的双致病位点分析得到的LOD值2.70,提示这两个候选位点间可能有相互作用,共同影响FH的发生。对21号染色体候选区域中与胆固醇代谢相关的ABCG1和羊毛脂固醇合酶基因的测序未发现与疾病相关的突变。下颌前突(mandibular prognathism, MP)是一类由于下颌骨过度生长导致的一类颅面部畸形。临床上较为常见,俗称“地包天”。亚洲群体的发病率较高,欧美较低。下颌前突可造成患者安氏Ⅲ类错牙合,对口腔功能影响较大,且影响患者美观。临床上对下颌前突患者的治疗困难,有时需要借助正畸与正颌手术联合治疗,并且手术后可能复发。因此明确下颌前突的发病机制,以便为临床诊断与治疗提供理论支持,非常有意义。本项目通过对一个呈常染色体显性遗传模式的下颌前突家系的遗传研究,认为下颌前突的发生受遗传因素影响较大。采用SNP芯片全基因组扫描及连锁分析,将此家系的易感区域定位到14号染色体区域14q24.3-31.2, NPL值为11.341, LOD值为2.032。单体型分析表明候选区域起于1468507止于7141857,锄10Mb (74.57to84.66Mb)。该区域的候选基因包括TGFB3和LTBP2,对候选基因外显子的测序初步排除了TGFB3基因。眼耳脊椎发育不良(oculo-auriculo-vertebral spectrum, OAVS)是一种在胚胎早期以眼、耳、颜面和脊柱发育异常为主的遗传性先天缺陷,又名Goldenhar综合征(Goldenhars syndrome),或半侧颜面短小(hemifacial microsomia, HFM),临床表现具高度多样性,其遗传因素所知甚少。既往的细胞遗传学研究发现,不少患者被检测到染色体异常,但大多数畸变都是单个患者特异性的,涉及的染色体区域很广,同时患者常伴发除颅面畸形外的很多其它症状,难以为OAVS表型确定致病位点。因此,本项目希望通过对已排除染色体核型异常的OAVS家系的遗传研究定位到家系中患者共同的易感因素。通过全基因组高密度芯片对1个OAVS三代家系和1个OVAS核心家系进行DNA拷贝数变异(copy number variation, CNV)遗传分析。对该三代家系的研究未发现与患者表型共分离的拷贝数突变,提示即使在同一家系内,其病因也非常复杂。连锁分析排除了一个已报道的候选区域。连锁分析最高LOD值为1.60位于染色体区域15q26.2-q26.3,提示该区域可能与该家系中的OAVS表型连锁。通过对核心家系的CNV分析,发现位于5q13.2的两个连续缺失可能与该患者的表型相关。