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自身免疫病（Autoimmune disease,AID）是机体对自身抗原产生免疫反应,进而导致组织器官损害的一种慢性炎症疾病。近年研究发现,Th17细胞在多种自身免疫性疾病中扮演着重要角色,广泛参与各种自身免疫性疾病的发生、发展,其产生的细胞因子白介素-17（Interleukin,IL-17）可以引起自身免疫疾病的发生。RORγt（维甲酸孤儿核受体）正因其可以影响Th17细胞的发育而受到关注,研究发现,RORγt的缺失会导致Th17细胞的分化和相应的细胞因子产生停止。目前已有大量的文献报道,RORγt抑制剂在体外能够抑制Th17细胞的分化和抑制IL-17的产生,因此RORγt小分子抑制剂的研究和开发成为了全球范围内多家研究机构和著名药企在自身免疫疾病领域的研究热点。本论文以RORγt为靶点,选取了Vitae公司发表的专利WO2014179564中活性较好的化合物为先导化合物,应用药物设计的基本理论,结合计算机辅助药物设计手段,探寻新型骨架的RORγt小分子抑制剂,并对这些化合物进行合成、结构确证、生物活性评价和构效关系分析,得到多个高活性的小分子化合物。具体研究内容及结果如下:（1）基于RORγt-LBD蛋白与小分子抑制剂VTP-43742形成的共晶复合物的三维结构,选取Vitae公司活性较好的化合物命名VTP-1为先导化合物,通过分子对接发现VTP-1与RORγt结合模式同VTP-43742与RORγt-LBD结合模式基本一致。分析了VTP-1化合物结构特点,从其头部基团和母核部分以及酰胺进行了不同的改造,得到了三类化合物:噻唑并吡咯类、苯乙炔类和苯基联芳杂环类。（2）共合成三大类20个化合物。吡咯并噻唑系列化合物1a,1b,1c以不同的苯磺酰基衍生物为关键中间体,通过酰胺化缩合和还原胺化反应为合成。化合物2a,2b以对乙基磺酰基苄醇或胺为关键中间体,通过氯甲酸苯酯构建氨基甲酸酯或脲合成。苯乙炔系列化合物对乙磺酰基苯乙酸为关键中间体,通过酰胺缩合、Sonogashira反应为关键反应构建了苯乙炔骨架,合成了化合物3a,3b,3c,3d。苯基联杂芳环类以对乙磺酰基苯乙酸为关键中间体,通过酰胺缩合、Suzuki反应构建了苯基联杂芳环骨架,或者直接通过对硝基苯衍生物构建不同的苯基联杂芳环骨架,合成了吡唑、噻唑、咪唑和1,2,4-噁二唑化合物4a,4b,4c,4d,4e,4f,5a,5b。以对乙磺酰基苄胺及其衍生物为关键中间体,构建酰胺翻转的化合物6a,6b,6c。（3）利用时间分辨荧光技术进行化合物与RORγt-LBD体外Binding活性的检测,并通过GAL4细胞和h PBMC细胞测试体外生物活性。结果表明,噻唑并吡咯类化合物乙磺酰基与苯环关环后Binding活性与VTP-1相当,但细胞活性下降;且磺酰基的直链烷基取代活性优于支链烷基;而将酰胺改为氨基甲酸酯或脲,细胞活性也会下降。苯乙炔类化合物Binding活性与VTP-1接近,但在h PBMC IL-17实验中未检测到活性;而且苯环上2位或者3位无论引入吸电子或者供电子取代基,其RORγt的Binding活性没有改善,还有可能出现下降。进一步将炔丙基直接用杂芳环替代时,发现噻唑环活性最好,在噻唑环中头部苄基的CH2位置引入羟甲基侧链,展示了非常好的Binding活性和细胞活性,引入羟甲基具有手性,R构型明显优于S构型。继续通过酰胺反转的策略也发现了Binding活性和细胞活性较好的化合物。最终经过一系列的改造,本论文获得了体外活性较好化合物5a和6b,并进行了大鼠和小鼠PK测试,两个化合物均具有较好的口服吸收和较高的生物利用度(5a,Fpo（rat）=61.4%,Fpo（mouse）=65.5%;6b,Fpo（rat）=71.2%,Fpo（mouse）=84.7%),成药性良好。而且相对先导化合物VTP-1,其口服吸收的暴露量和半衰期都有非常显著的提升。总之,本研究基于配体的药物设计策略和生物电子等排、骨架跃迁、构象限制等药化改构策略分别设计并合成了20个化合物。生物活性评价发现,化合物5a和6b的Binding活性、细胞活性与VTP-1相当,PK特性更优,为获得更有效、更安全的新型靶向RORγt小分子抑制剂提供全新思路。