研究背景:肿瘤血管生成是肿瘤的一个基本特征,伴随着肿瘤的发生与进展。肿瘤血管的形态与功能异常塑造了一个缺氧、免疫抑制性、酸性和高间质压的肿瘤微环境,从而阻碍肿瘤治疗。大量研究表明抗血管生成治疗可以诱导肿瘤血管正常化,并短暂提高放疗、化疗和免疫治疗的效果。最近研究发现免疫检查点抑制剂治疗也可以诱导肿瘤血管正常化,并让部分恶性癌症患者获得持久疗效。那么,免疫检查点抑制剂治疗诱导的肿瘤血管正常化有什么特征?这些特征是否可用来解释免疫检查点抑制剂的疗效?目的:建立和研究免疫检查点抑制剂治疗诱导的肿瘤血管正常化的评价标准和特征。方法:在小鼠EO771乳腺癌原位模型和MCA38结肠癌皮下模型,通过腹腔注射细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA4）和程序性细胞死亡蛋白-1（Programmed cell death-1,PD1）抗体,即 CTLA4抗体与PD1抗体,然后在不同时间点收取肿瘤组织进行分析。利用流式细胞分析仪分析CTLA4抗体与PD1抗体治疗对肿瘤浸润免疫细胞的组成和表型的影响;通过尾静脉注射Hoechst 33342和Dextran（70 kDa）以及免疫组织化学法,检测肿瘤血管的灌注功能与渗漏;通过CD31染色分析肿瘤血管出芽、血管密度、血管面积和弯曲度等;通过α-SMA染色分析肿瘤血管的周细胞覆盖率;通过IFNγ-/-小鼠来研究PD1抗体治疗影响肿瘤血管的机制;利用Image J和Image-Pro plus software（version 6.0）软件进行图像处理与数据分析。结果:在MCA38结肠癌模型中,（1）流式分析结果显示:随着PD1抗体治疗,肿瘤浸润CD4+与CD8+T细胞的比例不断增加,而Treg细胞的比例不断减少。（2）在肿瘤血管结构方面,随着PD1抗体治疗,血管出芽数量和血管弯曲度不断减少,但肿瘤血管密度和面积没有显著改变。（3）在肿瘤血管功能方面,随着PD1抗体治疗,肿瘤血管的灌注功能不断提高,有功能血管的分布越来越均匀;而肿瘤血管的渗漏虽显示出不断减少的趋势,但没有统计学差异。（4）PD1抗体治疗提高了 MCA38肿瘤血管的周细胞覆盖率。（5）在IFNγ-/-小鼠,PD1抗体治疗不影响肿瘤血管的灌注功能。在EO771乳腺癌模型中,CTLA4抗体治疗提高了肿瘤浸润的CD4+和CD8+T细胞的比例。随着CTLA4抗体治疗,EO771肿瘤血管的灌注功能不断改善,且分布不断趋于均匀。此外,随着CTLA4抗体治疗,肿瘤出芽数量和血管密度不断降低。结论:免疫检查点抑制剂治疗提高了肿瘤浸润CD4+和CD8+T细胞的比例。随着免疫检查点抑制剂治疗,肿瘤血管生成的活跃度持续降低,肿瘤血管正常化的程度越来越高,且有功能血管的分布也越来越均匀。这些结果提示:免疫检查点抑制剂治疗治疗可以诱导长效肿瘤血管正常化,甚至可以持续到肿瘤消失。