研究背景:近几十年来,肥胖症在全球范围内的患病率已明显上升,并且已经成为了全球性的公共卫生健康问题之一。到2015年,全球肥胖儿童数量已达到约1.077亿人,成人已达到约6.037亿人,儿童肥胖总患病率为5.0%,成人肥胖总患病率为12.0%。肥胖及其并发症是全球75%非传染性疾病(NCD)的主要危险因素,包括心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症。近年来,肥胖与甲状腺功能紊乱之间的关系也受到了广泛的关注。研究表明,肥胖与血清促甲状腺激素(TSH)浓度升高相关,但与游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)及游离甲状腺素(FT4)之间的关系仍然存在着争议。流行病学数据还表明,与正常体重者相比,肥胖者甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症的患病率均较高,且升高的促甲状腺激素浓度是体重增加的结果而不是原因。高促甲状腺激素血症是独立于甲状腺激素的一个胰岛素抵抗及代谢综合征的潜在风险因素。此外,高促甲状腺素血症也可以导致血液中炎症因子及心血管风险因子升高,进而增加心血管疾病的发病风险。肥胖导致高促甲状腺素血症的确切病理生理机制尚不清楚,但有几个假说被提出:第一是能量平衡的需求,肥胖者促甲状腺激素及游离甲状腺激素增高是为了消耗更多的热量;第二,瘦素在其中起到了关键的作用,肥胖者伴有高瘦素血症进而作用于下丘脑,使其合成和分泌更多的促甲状腺激素释放激素;第三,肥胖人群的腺垂体可能对下丘脑促甲状腺激素释放激素更加敏感。然而,最重要的也是最有争议的是甲状腺自身免疫是否在肥胖与高促甲状腺激素血症之间起到了关键的中间作用。之前的几个研究发现了肥胖人群拥有较高的甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性率,而另一些研究却得出了相反的结论。然而,所有的这些研究都是小样本研究,而且没有人探讨过肥胖与甲状腺自身免疫对高促甲状腺激素血症的交互作用。因此,我们设计了这项以人群为基础的大样本横断面研究,去评估肥胖、甲状腺自身免疫以及高促甲状腺激素血症三者之间的关系。研究目的:1.探讨体重指数与高促甲状腺激素血症的相关关系以及甲状腺自身免疫在其中的调节作用。2.探讨体重指数在甲状腺自身免疫和高促甲状腺激素血症关系中的调节作用。3.评价肥胖与甲状腺自身免疫对高促甲状腺激素血症的交互作用。材料和施1.研究对象本项以人群为基础的横断面研究的数据由人口学特征相似的两部分组成:一部分来源于2011年山东省宁阳县流行病学调查(10999人),另一部分来源于2012-2016年山东省立医院的健康体检人群(25684人)。纳入标准如下:年龄在18至80岁之间的并且测试了甲状腺功能(FT3、FT4及TSH)和甲状腺自身抗体(TPOAb和TgAb)的受试者。排除标准如下:(1)性别、年龄、身高、体重等重要资料缺失者;(2)低体重受试者(BMI<18.5kg/m2);(3)甲状腺功能亢进症(包括显性甲状腺功能亢进症和亚临床甲状腺功能亢进症);(4)妊娠、哺乳、恶性肿瘤或肝肾功能损伤等影响甲状腺功能的状况;(5)在过去3年内服用任何影响甲状腺功能的药物,包括甲状腺激素、抗甲状腺药物、胺碘酮、阿来单抗、锂、酪氨酸激酶抑制剂、干扰素、雌激素、雄激素、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗癫痫药物、利福平、速尿、肝素或B-肾上腺素受体阻滞剂等。最终,有12531个符合标准的受试者被纳入了我们的研究。2.数据获取生活方式数据采用标准化问卷调查获得。所有受试者均测量身高、体重及血压。体重指数(BMI)的计算方法是体重(千克)除以身高(米)的平方。采用我国的BMI分组方法:体重不足定义为BMI<18.5kg/m2,正常体重定义为18.5≤BMI<24kg/m2,超重定义为 24≤BMI<28kg/m2,肥胖定义为 BMI≥28kg/m2。根据上述分组方法,所有受试者被分为正常体重组、超重组和肥胖组。所有受试者均隔夜空腹于上午8:00到10:00采集肘静脉血样。采用化学发光法(Cobas E601,Roche,Basel,Switzerland)测定总体人群的甲状腺功能(FT3,FT4和TSH)。采用 Cobas E601(Roche,Basel,Switzerland)和 ADVIA Centaur XP(Siemens,Germany)分别测定流行病学调查人群和健康体检人群的甲状腺自身抗体(TPOAb 和 TgAb)。采用 ARCHITECT ci16200 集成系统(Abbott,Illinois,USA)测定血糖、血脂、肝功能和肾功能。上述参数的批内和批间变异系数均小于5%。3.研究结果定义实验室参考范围如下:对于总体受试者TSH为0.27-4.2mIU/L,FT4为12-22pmol/L,FT3 为 3.1-6.8pmol/L;对于流行病学调查人群 TPOAb 为 0-34IU/L,TgAb 为 0-115IU/L;对于健康体检人群 TPOAb 为 0-60IU/L,TgAb 为 0-60IU/L。高促甲状腺素血症定义为TSH浓度大于或等于其参考范围上限,而FT4浓度正常(亚临床甲状腺功能减退症)或低于(显性甲状腺功能减退症)其参考范围下限。甲状腺自身抗体阳性定义为血清TPOAb或/和TgAb高于参考范围上限。4.统计学方怯使用 SPSS version 24(IBM Corp,Armonk,NY,USA)软件进行统计分析。连续变量的正态分布检验使用Kolmogorov-Smirnov检验和Shapiro-Wilk检验。正态分布和非正态分布的连续变量分别用均数±标准差和中位数(四分位数间距)表示,分类变量以例数(百分比)表示。不同BMI分组之间连续变量比较采用单因素方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis检验,分类变量比较采用卡方检验。通过甲状腺自身抗体的不同状态进行分层分析。采用Cochran-Armitage趋势卡方检验和方差分析(ANOVA)趋势检验进行线性趋势评价。采用多因素logistic回归分析评估高促甲状腺激素血症与其他变量之间的相关性。采用包括交互作用项的多因素logistic回归模型评价BMI与甲状腺自身抗体对高促甲状腺素血症患病率的交互作用。考虑到混杂因素之间的密切相关性,采用主成分分析方法克服多重共线性,进一步提高多元logistic回归模型的预测能力。所有统计检验均为双尾检验,统计学意义均为P<0.05。结果:1.总体人群不同BMI分组之间甲状腺功能相关指标的比较超重组和肥胖组血清FT3(P<0.001,趋势P<0.001)和FT4(P<0.001,趋势P<0.001)浓度均高于正常组,且伴有线性趋势。三组间血清TSH浓度差异有统计学意义(P=0.042),但两两比较时发现仅在肥胖组和超重组间有统计学意义。三个BMI组间高促甲状腺激素血症的患病率(14.8%,15.0%和15.6%,P=0.637)无显著性差异。但随着BMI分组的增加,甲状腺自身抗体阳性率(TgAb或TPOAb阳性)呈直线趋势下降(22.0%、17.5%和17.1%,P<0.001,趋势P<0.001)。2.根据甲状腺自身免疫状态分层分析根据甲状腺自身免疫状态分为三个层面:在TPOAb和TgAb均阴性层面,三个BMI组的血清TSH浓度(P=0.110)和高促甲状腺激素血症患病率(P=0.802)无显著性差异;在TPOAb或TgAb阳性层面,只有肥胖组的血清TSH浓度(P=0.004)和高促甲状腺激素血症患病率(P=0.008)高于正常组;在TPOAb和TgAb均阳性层面,所有超重组和肥胖组的血清TSH浓度(P=0.002,趋势P=0.019)和高促甲状腺激素血症患病率(P=0.001,趋势P<0.001)均高于正常组,呈线性趋势。当BMI作为分类变量被引入多变量logistic回归模型时,只有当TPOAb和TgAb均为阳性时,BMI为高促甲状腺激素血症的独立危险因素。超重组患高促甲状腺激素血症的风险是正常组的1.857倍(adjusted OR,1.857;95%CI,1.188-2.905),肥胖组患高促甲状腺激素血症的风险是正常组的2.201倍(adjusted OR,2.201;95%CI,1.253-3.868)。当BMI作为连续变量被引入多变量logistic回归模型时,只有当TPOAb或TgAb呈阳性时,BMI为高促甲状腺激素血症的独立危险因素。当BMI增加1个单位时,高促甲状腺激素血症患病的风险增加到原来的1.065倍(adjusted OR,1.065;95%CI,1.019-1.113)。3.不同BMI组之间甲状腺自身免疫对高促甲状腺徽素血症作用的比较甲状腺自身免疫对高促甲状腺激素血症的作用(adjusted OR)随着BMI分组的增加而增加。调整了潜在的混杂因素后,当其中一种自身抗体(TPOAb或TgAb)阳性时,正常体重组高促甲状腺激素血症的患病风险是两种自身抗体(TPOAb和TgAb)阴性的1.987倍,超重组高促甲状腺激素血症的患病风险是两种自身抗体阴性的1.626倍,肥胖组高促甲状腺激素血症的患病风险是两种自身抗体阴性的2.112倍。调整了潜在的混杂因素后,当两种自身抗体(TPOAb和TgAb)均为阳性时,正常体重组高促甲状腺激素血症的患病风险是两种自身抗体阴性的3.310倍,超重组高促甲状腺激素血症的患病风险是两种自身抗体阴性的4.969倍,肥胖组高促甲状腺激素血症的患病风险是两种自身抗体阴性的5.122倍。4.交互作用效应的多元logistic回归分析以高促甲状腺激素血症为因变量,BMI、甲状腺自身抗体及其相乘交互项为自变量,建立多变量logistic回归模型。当BMI作为分类变量引入模型时,BMI与抗体相交互作用项的Adjusted OR(95%CI)为:超重与一个抗体阳性为1.033(0.752-1.419),超重与两个抗体阳性为1.935(1.252-2.990),肥胖与一个抗体阳性为1.435(0.978-2.105),肥胖与两个抗体阳性为2.191(1.252-3.832)(表5)(图3)。当BMI作为一个连续变量引入时,BMI与抗体交互作用项的Adjusted OR(95%CI)为:BMI 与一个抗体阳性为 1.026(1.019-1.032),BMI与两个抗体阳性为1.059(1.051-1.068)。结论:1.只有在甲状腺自身免疫存在的情况下,超重和肥胖才与高促甲状腺激素血症的发病相关。2.肥胖可能加重甲状腺自身免疫对高促甲状腺激素血症的致病作用。3.肥胖与甲状腺自身免疫对高促甲状腺激素血症有交互作用。研究背景:随着社会经济的发展,肥胖的发病率逐年增高。根据世界卫生组织官网报道,自1975年以来,全世界的肥胖率几乎增加了两倍。到2016年,超过19亿18岁及以上的成年人超重,其中超过6.5亿人肥胖,超过3.4亿5-18岁的儿童和青少年超重或肥胖;18岁及以上的成年人中39%超重,13%肥胖;到2018年,有4000万5岁以下儿童超重或肥胖。肥胖者体内存在着慢性低度的炎症,炎症因子的表达与内脏脂肪(VAT)及皮下脂肪(SAT)组织中组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的表达密切相关,进而引起一系列的代谢紊乱以及与炎症相关的伴发疾病。巨噬细胞是脂肪组织(AT)中的主要免疫细胞,在肥胖状态下主要负责调节失代偿的细胞代谢,当调节失衡的时候便会发生一系列的与代谢相关的疾病。既往的研究主要集中在心脑血管疾病、2型糖尿病、脂代谢紊乱、原发性高血压病、非酒精性脂肪肝、阻塞性呼吸睡眠暂停(OSA)、肌肉骨骼系统疾病以及恶性肿瘤等。然而近些年来,肥胖与甲状腺功能紊乱之间的关系受到了越来越多研究者的关注和重视。前期的研究报道了在肥胖及病态肥胖人群中,促甲状腺激素水平较正常体重者升高。肥胖与甲状腺功能减退症(包括显性及亚临床甲状腺功能减退症)、桥本甲状腺炎以及抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度均显著正相关,因此控制肥胖是预防甲状腺功能紊乱的关键。超重及肥胖与甲状腺乳头状癌的发病密切相关,即使是青少年时期的超重或肥胖也可以导致成年后患甲状腺乳头状癌的发病风险增加;而儿童及青少年时期的肥胖也可以导致成年后的胰岛B细胞数量及功能的下降。然而,从相反的角度看,甲状腺激素在所有物质代谢途径中都发挥着重要作用,包括蛋白质代谢、碳水化合物代谢、脂质代谢、能量消耗以及产热作用。许多研究报道甲状腺激素的变化对体重调节起到了关键的作用。较高的基线游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)或游离甲状腺素(FT4)和较低的基线促甲状腺激素(TSH)预示着更多的体重减轻;而一般来说,显性的甲状腺功能减退症,甚至亚临床甲状腺功能减退症,可导致肥胖或肥胖相关的伴发疾病,如代谢综合征、高血压病、血脂异常及2型糖尿病。甲状腺功能减退也是公认的心血管疾病的危险因素。将这两种情况联系起来的潜在机制被认为是内皮功能障碍、血压变化、血脂异常、体重增加和甲状腺激素对心肌的直接影响。总之,肥胖与高促甲状腺激素血症之间的因果关系一直存在着争议。我们第一部分的横断面研究发现体重指数与血清促甲状腺激素浓度正相关,且在甲状腺自身免疫存在的情况下肥胖可导致高促甲状腺激素血症患病率增加,肥胖也可以加重甲状腺自身免疫对高促甲状腺激素血症的致病作用。但受限于横断面设计,不能较好地解释肥胖与高促甲状腺激素血症之间的因果关系。那么,为了进一步探讨肥胖对高促甲状腺激素血症的致病作用,我们设计了这项回顾性队列研究来初步探讨它们之间的因果关系。研究目的:通过回顾性队列研究初步探讨肥胖与高促甲状腺激素血症之间的因果关系。材料和方法:1.研究人群及设计本研究人群来源于2013年在山东省立医院进行健康体检并于2016年进行了再次健康体检的人群。纳入标准如下:两次健康体检均测试了甲状腺功能(FT3、FT4及TSH)且2013年甲状腺功能正常者。排除标准如下:(1)性别、年龄、身高、体重等重要资料缺失者;(2)消瘦者(BMI<18.5kg/m2);(3)甲状腺功能亢进症(包括显性和亚临床甲状腺功能亢进症);(4)妊娠、哺乳、恶性肿瘤或肝肾功能损伤等影响甲状腺功能的状况;(5)在过去3年内服用任何影响甲状腺功能的药物,包括甲状腺激素、抗甲状腺药物、胺碘酮、阿来单抗、锂、酪氨酸激酶抑制剂、干扰素、雌激素、雄激素、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗癫痫药物、利福平、速尿、肝素或β-肾上腺素受体阻滞剂等。最终,有2263个符合标准的受试者被纳入了我们的研究。本研究采用回顾性队列研究(Retrospective cohort study)设计。2013年所有受试者数据作为基线数据,2016年受试者数据作为3年后的终点随访数据。根据2016年随访数据患者体重指数变化分为三组:体重指数下降组,体重指数未变组及体重指数上升组。分别比较各组随访前后甲状腺功能指标的变化,并比较三组终点高促甲状腺激素血症发病率的差异。2.资料获取生活方式数据采用标准化问卷调查获得。所有受试者在隔夜空腹条件下测量身高、体重,且身高和体重分别精确到0.1厘米和0.1公斤。BMI的计算方法是体重(千克)除以身高(米)的平方。采用我国的BMI分组方法,具体如下:体重不足定义为BMI<18.5kg/m2,正常体重定义为18.5≤BMI<24kg/m2,超重定义为24≤BMI<28kg/m2,肥胖定义为BMI≥28kg/m2。采用电子血压计(HEM-7117;Omron,京都,日本)在坐位情况下(血压计与心脏同一水平位)每隔1分钟测量3次血压,两次测血压中间应该放松受试者袖带,然后计算平均值,精确到ImmHg。所有参与者在隔夜并禁食8到12小时后的上午8:00到10:00之间采集肘静脉血样。采用化学发光法(Cobas E601,Roche,Basel,Switzerland)测定甲状腺功能(FT3,FT4 和 TSH)。采用 ADVIA Centaur XP(Siemens,Germany)测定甲状腺自身抗体(TPOAb 和 TgAb)。采用 ARCHITECT ci 16200集成系统(Abbott,Illinois,USA)测定血糖、血脂、肝功能和肾功能等生化指标。上述参数的批内和批间变异系数均小于5%。3.研究结果定义甲状腺功能参考值范围:TSH为0.27-4.2mIU/L,FT4为12-22pmol/L,FT3为 3.1-6.8pmol/L;TPOAb 为 0-60IU/L,TgAb 为 0-60IU/L。高促甲状腺素血症定义为TSH浓度大于或等于其参考范围上限,而FT4浓度正常(亚临床甲状腺功能减退症)或低于(显性甲状腺功能减退症)其参考范围下限。甲状腺自身抗体阳性定义为血清TPOAb或/和TgAb高于参考范围上限。4.统计学方法使用 SPSS version 24(IBM Corp,Armonk,NY,USA)软件进行统计分析。连续变量的正态分布检验使用Kolmogorov-Smirnov检验和Shapiro-Wilk检验。正态分布和非正态分布的连续变量分别用均数±标准差和中位数(四分位数间距)表示,分类变量以例数(百分比)表示。基线水平三组间正态分布连续变量比较实用单因素方差分析(ANOVA),非正态分布连续变量比较使用非参数Kruskal-Wallis检验。正态分布连续变量随访前后变化比较采用配对样本t检验,非正态分布连续变量随访前后比较采用相关样本Wilcoxon符号秩和检验。分类变量及率的比较采用卡方检验。所有统计检验均为双尾检验,统计学意义均为P<0.05。结果:2263例受试者经过三年后随访,其中229例BMI较基线未变化,其中1158例BMI较基线下降(P<0.001),而其中876例BMI较基线增加(P<0.001)。1.基线状态下三组一般资料及甲状腺功能的比较2013年基线状态下,体重指数下降组BMI值较体重指数未变组及体重增加组略高(P<0.001)。脂代谢方面,体重指数下降组血清甘油三酯(P<0.001)、总胆固醇(P=0.015)及低密度脂蛋白胆固醇(P=0.031)浓度相对较高,而血清高密度脂蛋白胆固醇(P=O.002)浓度相对较低。糖代谢方面,体重指数下降组空腹血糖水平相对较高(P=0.012),而糖化血红蛋白水平三组之间无统计学差异(P=0.667)。甲状腺功能方面,三组之间 FT3(P=0.301)FT4(P=0.276)及 TSH(P=0.760)均无统计学差异。2.随访3年后三组间甲状腺功能各指标的比较随访3年后,体重指数增加组FT4值较体重指数下降组及体重指数未变组低(P=0.008);三组(体重指数增加组、体重指数未变组及体重指数减少组)间FT3值(P=0.955)、TSH值(P=0.107)及高促甲状腺激素血症发病率(3.9%、4.8%及3.4%,P=0.544)无显著差异。3.三组人群随访前后甲状腺功能变化与基线水平相比,体重指数增加组血清FT3(P<0.001)及FT4(P=0.013)水平均下降,血清TSH水平(<0.001)升高。与基线水平相比,体重指数减少组血清 FT3(P<0.001)及 FT4(P<0.001)水平均下降,血清 TSH 水平(P=0.762)无变化。与基线水平相比,体重指数未变组血清FT3(P=0.006)水平下降,血清 FT4(P=0.471)及 TSH 水平(P=0.703)无变化。结论:1.体重指数增加可导致甲状腺功能正常者血清促甲状腺激素浓度增高,而游离甲状腺激素略降低。2.体重指数的变化未引起高促甲状腺激素血症发病率的变化,可能与随访时间较短有关。