超级细菌新德里金属β-内酰胺酶NDM-1的结构与功能研究

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超级细菌是指携带编码新德里金属β-内酰胺酶(New Delhimetallo-β-lactamase 1,NDM-1)基因的细菌,这是一类新出现的广谱耐药型细菌,2010年8月NDM-1超级细菌引起的传染病疫情在全世界范围内大规模爆发并引发恐慌,两个月内已经传播到印度,巴基斯坦,欧洲,美国,中国等很多国家,由于缺乏有效的抗生素治疗造成很多人死亡。  NDM-1超级细菌的致病原因是它所产生的一种新的β-内酰胺酶—新德里金属β-内酰胺酶,与已发现的金属β-内酰胺酶相比较,该酶的底物更加多样,能够分解临床上使用的大部分抗生素,包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素。此外,编码新德里金属β-内酰胺酶的基因位于超级细菌的一个140kb游离型质粒上,质粒是细菌的独立遗传物质,可以在不同形态、不同种属的细菌间水平传播,导致blaNDM-1基因在细菌间快速传播,使普通细菌变为广谱耐药型超级细菌,这也是疫情大爆发的主要原因。  目前,针对新德里金属β-内酰胺酶的基础研究还很少,对于新德里金属β-内酰胺酶的三维结构解析工作,无疑将为阐述该酶精确的生物学机制提供直观、精确的结构生物学证据,并在此基础上为新药的研发提供严谨的结构模型,在生物学和医药学上具有重要的研究价值。  通过以蛋白质晶体学为主要技术手段的结构生物学研究方法,我们解析了新德里金属β-内酰胺酶的三维结构,发现虽然它具有金属β-内酰胺酶的结构特征,但是具有独特的自身特点。它拥有自己特有的氨基酸Tyr229,Phe166-Asn169,酶活性区域口袋比较深,内部的亲疏水氨基酸更为多样,酶活中心有两个锌离子发挥生物活性,均在NDM-1新德里β-金属内酰胺酶广谱耐药特性中发挥了作用。  本文的工作,为全面系统的探讨NDM-1超级细菌广泛、高效分解β-内酰胺类抗生素的机制提供了直接的结构生物学证据,并为最终揭示NDM-1超级细菌超广谱耐药的一般规律和致病机理,为针对该细菌的药物筛选和设计提供了可靠的结构生物学基础。
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