【摘 要】
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目的:明确大黄素对脓毒症肠上皮屏障损伤的影响,探讨大黄素对CLP盲肠结扎法和气管内滴入LPS两种造模方式所致脓毒症肠上皮屏障损伤的保护作用及其作用机制。方法:160只清洁级SD健康雄性大鼠按不同造模方法随机进行分组:CLP造模法:空白组、假手术对照组、CLP模型组和CLP+大黄素预处理组;LPS造模法:空白组、生理盐水对照组、LPS模型组和LPS+大黄素预处理组(n=20只)。大黄素预处理组于造模
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目的:明确大黄素对脓毒症肠上皮屏障损伤的影响,探讨大黄素对CLP盲肠结扎法和气管内滴入LPS两种造模方式所致脓毒症肠上皮屏障损伤的保护作用及其作用机制。方法:160只清洁级SD健康雄性大鼠按不同造模方法随机进行分组:CLP造模法:空白组、假手术对照组、CLP模型组和CLP+大黄素预处理组;LPS造模法:空白组、生理盐水对照组、LPS模型组和LPS+大黄素预处理组(n=20只)。大黄素预处理组于造模前连续5天给予35mg/kg大黄素羧甲基纤维素钠混悬液(含大黄素5g/L)灌胃,其他组分别给予等量0.5%羧甲基纤维素钠。所有组分别于造模后12h、24h取材。应用光学显微镜和透射电镜观察肠粘膜组织病理学变化和肠上皮细胞超微结构的改变;采用酶学分光光度法检测血液中DAO活力和高效液相质谱检测尿液中L/M比值进行肠上皮屏障通透性的评定;采用酶联免疫吸附试验检测粪便中s Ig A含量进行肠粘膜上皮免疫的测定;采用免疫组化、蛋白免疫印迹法和荧光定量PCR来检测肠上皮细胞旁紧密连接蛋白Claudin-3、ZO-1和Occludin蛋白的表达及其基因的转录和翻译。结果:1.脓毒症模型组肠粘膜上皮在12h和24h均出现不同程度的病理改变,光镜下可见炎性细胞浸润,肠粘膜绒毛水肿,肠上皮细胞脱落,绒毛尖破坏和粘膜糜烂;电镜下可见细胞旁紧密连接结构破坏,细胞旁间隙增宽;Chiu’s肠组织损伤评分显示,模型组肠组织损伤评分显著增加(P<0.01),CLP造模法以24h明显,而LPS造模法以12h更为明显。2.DAO活力和尿液中L/M比值是检测肠屏障通透性的临床指标,脓毒症模型组血液中DAO活力和尿液中L/M比值显著增加(P<0.05),CLP造模法以24h明显,而LPS造模法以12h更为明显。3.s Ig A是评估肠粘膜免疫的重要指标,脓毒症模型组粪便中s Ig A含量呈下降趋势,CLP造模法以24h明显,而LPS造模法以12h更为明显(P<0.01)。4.脓毒症模型组中肠上皮细胞旁紧密连接相关蛋白Claudin-3、ZO-1和Occludin的蛋白表达和基因表达均出现不同程度的减少,其中Claudin-3下降更为明显(P<0.05)。5.与CLP模型组相比,大黄素干预后肠粘膜病理损伤明显减轻,12h、24h大黄素处理组肠组织损伤评分明显降低,且24h更为显著(P<0.05);24h大黄素预处理组DAO活力和尿液中L/M比值显著减少(P<0.05),提示肠屏障通透性降低;24h大黄素预处理组s Ig A含量明显上升(P<0.05),提示肠粘膜免疫增强;12h、24h大黄素预处理组紧密连接蛋白Claudin-3、ZO-1和Occludin的蛋白表达和基因表达水平均明显增加(P<0.05)。6.与LPS模型组相比,大黄素干预后肠粘膜病理损伤明显减轻,12h、24h大黄素处理组肠组织损伤评分明显降低,且12h更为显著(P<0.01);12h大黄素预处理组DAO活力和尿液中L/M比值显著减少(P<0.05),提示肠屏障通透性降低;12h大黄素预处理组粪便中s Ig A含量明显上升(P<0.01),提示肠粘膜免疫增强;12h,24h大黄素预处理组紧密连接蛋白Claudin-3、ZO-1和Occludin的蛋白表达和基因表达水平出现不同程度的增加(P<0.05)。结论:1.CLP盲肠结扎法和气管内滴入LPS两种脓毒症造模方法诱导肠上皮屏障损伤的严重程度在时间节点上并不一致。2.大黄素可以减轻两种造模方式所致脓毒症大鼠肠上皮屏障损伤的病理改变,降低肠屏障通透性,增强肠粘膜免疫,维护肠上皮屏障的完整,其作用机制可能与促进紧密连接相关蛋白Claudin-3、ZO-1和Occludin的表达增加有关。
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