第一部分γ-刀与X-刀治疗旱期小肝癌的临床研究目的：探讨丫射线与X射线立体定向全身治疗系统(简称γ-刀与X-刀)治疗早期小肝癌的疗效和不良反应。方法：2008年6月～2011年11月我院70名不愿意或不能耐受手术的早期小肝癌患者随机分成两组,一组采用Y-刀治疗,70%等剂量曲线覆盖GTV体积,50%等剂量曲线包绕PTV体积,GTV处方剂量为70Gy/10F,PTV处方剂量为50Gy/10F；另一组采用X刀治疗,90%等剂量曲线包绕GTV体积,GTV总剂量70Gy/10F,PTV总剂量63Gy/10F。结果：两组患者均顺利完成了治疗。两组计划处方剂量一致时,γ-刀组肝脏V5、V10、V20、V30、V40和MDTNL均较X-刀组低(P<0.05)。γ-刀组、X-刀组总有效率(CR+PR)分别为94.7%和96.9%,经统计学处理,两组总有效率相当(P=1.000)。γ-刀组和X-刀组中位生存期分别为38.7月和37.9月,丫-刀组与X-刀组相当,无统计学差异(P>0.05)。γ-刀组和X-刀组1年、2年、3年生存率分别为97.4%(37/38)和96.9%(31/32)(P=1.000),92.1%(35/38)和90.6%(29/32)(P=1.000),73.7%(28/38)和78.1%(25/32)(P=0.666)。丫-刀组和X-刀组Ⅰ-Ⅱ级消化道反应的发生率分别为23.7%(9/38)和46.9%(15/32(P=0.042),Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制发生率分别为31.6%(12/38)和31.3%(10/38)(P=0.976)。γ-刀组放射性肝炎的发生率为26.3%(10/38),X-刀组放射性肝炎的发生率为50.0%(16/32),两组放射性肝炎发生率相比较,X-刀组高于γ-刀组(P=0.041)。结论：γ(X)-线立体定向适形放疗是治疗小肝癌的一种有效无创治疗手段。其中γ-刀与X-刀治疗早期小肝癌疗效相当,具有较好的局控率,能提高患者生存质量,延长生存期,但γ-刀在对周围正常组的保护、保护胃肠道、减少肝脏放射性损伤方面有一定优势。第二部分γ刀联合TACE与调强适形放疗联合TACE台疗原发性大肝癌的临床研究目的：比较γ刀联合TACE和三维适形调强放疗联合TACE治疗原发性大肝癌的近期疗效和不良反应。方法：将69例原发性大肝癌患者随机分为A、B两组,A组患者接受深圳一体医疗科技有限公司生产的月亮神γ刀设计放疗联合TACE治疗,B组患者接受瑞典医柯达公司生产的医用电子直线加速器设计三维适形调强放疗联合TACE治疗。两组患者治疗结束后两个月复查肝脏增强CT,根据病灶大小评估疗效。所有患者均先行肝动脉化疗栓塞一次,四周后重复一次,休息两周后再根据分组情况分别行Y刀治疗或三维适形调强放疗。γ刀及三维适形调强放疗具体方法为：在各自的立体定向放疗定位系统下以5mm层厚行CT增强扫描靶区,对所获图像在TPS上进行三维重建,勾画靶区,GTV为影像学上所见肿瘤靶区,PTV在GTV基础上均外扩1cm,修饰解剖学边界。γ刀为50%等剂量曲线包绕病灶,照射剂量为每次3GY,每周五次,总共15次。三维适形调强放疗为90%等剂量曲线包绕肿瘤边缘,照射剂量为每次2.5GY,每周五次,总共28次。结果：两组计划处方剂量一致时,Y-刀组肝脏V5、V10、V20、V30、V40和MDTNL均较IMRT组低(P<0.05)。A组完全缓解(CR)2例(5.7%),部分缓解(PR)20例(57.1%),稳定(SD)8例(22.9%),进展(PD)5例(14.3%),总有效率RR62.8%,B组完全缓解(CR)0例(0),部分缓解(PR)19例(55.9%),稳定(SD)8例(23.5%),进展(PD)7例(20.6%),总有效率RR55.9%。A、B两组患者1年生存率分别为82.9%(29/35)、79.4%(27/34)(P=0.714),2年生存率分别为60.0%(21/35)、58.8%(20/34)(P=0.921),A组生存率偏高,但两组比较无统计学意义。两组主要不良反应均为骨髓抑制、消化道反应和轻度肝功能损伤,A组和B组Ⅰ-Ⅳ级放射性肝炎的发生率分别为37.1%和61.8%,B组高于A组(P=0.041)；A、B两组胃肠道反应发生率分别为40%、64.7%,比较有统计学差异(P=0.040)。骨髓抑制发生率分别为11.4%和20.6%,比较无统计学差异(P=0.229)。结论：γ刀与调强适形放疗联合TACE治疗原发性大肝癌相对安全,有效率、近远期疗效无明显差别。γ刀保护性能好,放射性肝炎及胃肠道不良反应发生率均较IMRT低。第三部分“超分割”交替调强适形放疗巨块型肝癌的临床研究目的：观察“超分割”交替调强适形放疗巨块型肝癌的疗效和不良反应。方法：72例巨块型肝癌(肿瘤大小15-35cm)患者随机分为A、B两组。A组患者采用“超分割”交替调强适形放疗肝脏子病灶,子病灶放疗间隔至少6小时,子病灶均2Gy/次,1次/天,5次/周,总剂量30-40Gy。B组患者肝脏病灶行调强适形放疗,2Gy/次,1次/天,5次/周,总剂量30-40Gy。结果：A组患者有1例因发生上消化道出血而未完成放疗,B组患者有4例因放疗反应重未能完成放疗,剔除观察。A、B两组患者总有效率分别为82.9%(29/35)、81.3%(26/32),无统计学意义(P=0.864)。两组中位生存期分别为9.7个月和6.5个月,A组长于B组(P=0.002)。A、B两组放疗后6个月,1年,2年,3年生存率分别为：62.9%(22/35)和59.4%(19/32)(P=0.770),48.6%(17/35)和21.9%(7/32)(P=0.040),17.1%(6/35)和0%(0/32)(P=0.025),2.9%(1/35)和0%(0/32)(P=1.000)。副反应主要为消化道反应、放射性肝炎、骨髓抑制(主要为Ⅰ-Ⅱ级)和放射诱发的肝病。两组Ⅰ-Ⅱ级消化道反应、Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制发生率相当(P值分别为：0.864,0.587)。两组Ⅰ-Ⅱ级放射性肝炎、放射诱发的肝病发生率B组高于A组(P值分别为：0.021,0.046)。结论：“超分割”交替调强适形放疗巨块型肝癌能提高患者生活质量,延长生存期,且副反应更轻,经对症处理后患者能耐受,“超分割”交替调强适形放疗不失为巨块型肝癌的一种有效放疗模式。第四部分半肝交替调强适形放疗联合中草药治疗晚期弥漫性肝癌的临床研究目的：观察半肝交替调强适形放疗联合中草药治疗晚期弥漫性肝癌的近期疗效及副反应。方法：将66例弥漫性肝癌患者随机分为A、B两组。A组为调强适形放疗联合中草药组,B组为单纯放疗组。放疗方法：将肝脏分为左右半肝,进行半肝交替调强适形放疗,2Gy/次,5次/周,每半肝照射完15次换位,先照射病灶多的一侧半肝。放疗前后加服中草药。B组患者不服中草药,单纯采用调强适形放疗,放疗方法、剂量同A组。结果：A、B两组按计划完成治疗的患者例数分别是32例、31例。两组患者治疗后KPS评分上升大于10分的比率分别为90.6%、71.0%(P=0.047)。A、B两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+,CD4+/CD8+水平相当(P分别为0.863,0.901,0.814,0.647),A、B两组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高(A组P分别为0.000、0.000、0.000,B组P分别为0.029、0.047、0.001),CD8+较治疗前下降(A组P为0.009,B组P为0.044),A、B两组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较亦有统计学差异(P分别为0.047、0.035、0.045),CD8+比较无统计学差异(P为0.490)。A、B两组患者获益率分别为78.1%(25/32)、77.4%(24/31),无统计学意义(P=0.946)。A、B两组治疗后中位生存期分别为5.2月和5.1月(P>0.05),3个月、6个月、1年生存率分别为：90.6%(29/32)和87.1%(27/31)(P=0.708)；40.6%(13/32)和32.3%(10/31)(P=0.490)；18.6%(6/32)和0%(0/31)(P=0.024)。治疗的毒性反应主要为消化道反应、放射性肝炎及骨髓抑制。两组Ⅰ-Ⅱ级消化道反应的发生率分别为31.3%、38.7%(P=0.535),Ⅲ-Ⅳ级放射性肝炎的发生率分别为15.6%、38.7%(P=0.039),Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制的发生率分别为50.0%、74.2%(P=0.048)。结论：半肝交替调强适型放疗联合中草药治疗晚期弥漫性肝癌能提高患者生活质量和免疫力,延长生存期,降低放射性肝损伤及骨髓抑制的发生率,在临床上值得推广应用。第五部分TGF-β信号通路在肝癌放射中的作用及其机制研究目的：研究放射线对肝癌细胞HepG2中TGF-β信号通路的影响。方法：选用肝癌细胞系HepG2,采用不同分次剂量6 MV X射线对肝癌细胞系进行放射(分次剂量为0,2,4,6,8Gy,单次照射)。实验细胞先用含TGF-β1(0或5 ng/ml)的细胞培养液在37℃,5%CO2的细胞培养箱内培养24小时,然后细胞按照实验设计分组,进行外照射。经外照射后2小时,我们对细胞的增殖、凋亡、TGF-p信号通路的关键蛋白进行检测。结果：不同分次剂量放射线对HepG2细胞有一定生长抑制作用,同时可以诱发细胞凋亡,且细胞生长抑制率、凋亡率与放射性剂量呈正相关。相同剂量X射线照射后,放射前使用不含TGF-βl培养液培养的细胞的凋亡率较TGF-β1培养液培养的细胞的凋亡率更高。放射线均可以诱导肝癌细胞中Smad3和p-Smad3的表达,而Smad7表达下降。相同剂量X射线照射后,放射前使用不含TGF-β1培养液培养的细胞其Bax的表达较含TGF-β1培养液培养的细胞中Bax的表达增强。相反,无论是单独X线照射组或TGF-β预培养组的细胞,我们并没有发现Bcl-2的表达有明显变化。用siRNA-Smad3将HepG2细胞中Smad3表达沉默后,同样剂量放射线照射肝癌细胞,这种生长抑制效应被削弱(P<0.05)。Smad3沉默后的肝癌细胞受放射线照射后,其凋亡率较对照组低(P<0.05)。结论：放射线可以使肝癌细胞中Smad3与p-Smad3高表达,且Smad7表达下调。同时,放射线可以抑制肝癌细胞增殖,促进其凋亡。而当加入外源性TGF-β之后,上述现象均被减弱。这一新的现象提示放射线对肝癌细胞系中TGF-β信号通路的影响,其机制需要进一步研究。