【摘 要】
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BMX激酶是第二大非受体酪氨酸激酶TEC家族中的一员,生物学研究表明BMX激酶参与多种重要的生理和病理过程。目前已知的靶向BMX激酶的小分子抑制剂较少且多数为多靶点化合物,由
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BMX激酶是第二大非受体酪氨酸激酶TEC家族中的一员,生物学研究表明BMX激酶参与多种重要的生理和病理过程。目前已知的靶向BMX激酶的小分子抑制剂较少且多数为多靶点化合物,由于BMX激酶所介导信号通路的具体机制仍不是很明确,因此极需高活性、高选择性的BMX激酶抑制剂用于相关作用机制的研究和药物功效的概念性验证。基于BMX激酶的晶体结构,整合了 Type II激酶抑制剂和不可逆激酶抑制剂的两种设计理念,我们研发出一种高选择性、高活性的Type Ⅱ不可逆BMX激酶抑制剂化合物41(CHMFL-BMX-078)。该化合物与BMX激酶的非活化构型相结合,同时与BMX激酶的Cys496残基的侧链形成不可逆的共价键结合。化合物41不仅在激酶组(468种)检测中表现出很高的选择性,更重要的是在与BMX激酶结构相近的BTK、JAK3、EGFR和MAP2K7激酶中取得了选择性。该抑制剂对于BMX激酶的抑制活性(IC50)为llnM,同时对BaF3-TEL-BMX细胞增殖的抑制活性(GI50)为16nM。该抑制剂的发现为深入探究BMX激酶所介导的信号通路在生理、病理环境中的作用机制提供了新的药理学研究工具。
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