【摘 要】
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目的：胰腺癌（pancreatic cancer,PaCa）是一种常见的高度恶性肿瘤,预后极差,5年生存率不足5%。因此,积极寻找有效缓解PaCa的药物对治疗PaCa具有重要意义和临床应用价值。无花果（拉丁学名Ficus Carica Linn.简称Ficus Carica）,属桑科榕属植物,对胃癌、人结肠癌、肝癌、肺癌等多种实体瘤及血液系统肿瘤具有明确的杀伤作用。但无花果是否可用于PaCa的抗癌
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目的：胰腺癌（pancreatic cancer,PaCa）是一种常见的高度恶性肿瘤,预后极差,5年生存率不足5%。因此,积极寻找有效缓解PaCa的药物对治疗PaCa具有重要意义和临床应用价值。无花果（拉丁学名Ficus Carica Linn.简称Ficus Carica）,属桑科榕属植物,对胃癌、人结肠癌、肝癌、肺癌等多种实体瘤及血液系统肿瘤具有明确的杀伤作用。但无花果是否可用于PaCa的抗癌治疗及其作用机制如何均未完全阐明。本研究拟对无花果酒精提取物（extract of Ficus Carica fruit,EFCF）在体内体外抗PaCa的作用及作用机制进行研究,为无花果作为新型抗癌药物的深入研究提供线索和依据。方法：通过MTS和集落形成试验,检测EFCF对PaCa细胞的增殖抑制作用;通过Hoechst染色评估细胞凋亡;通过划痕实验及transwell实验,检测细胞迁移、侵袭;通过氧化敏感荧光探针（oxidation-sensitive fluorescent probe,DCFH-DA）评估细胞内总活性氧（reactive oxygen species,ROS）的变化;通过衰老相关β-半乳糖苷酶染色（SAβ-gal staining）检测细胞衰老;通过GFP-LC3质粒转染检测细胞自噬;通过荧光Mito Tracker（?）-红色探针检测线粒体膜电位;铁死亡荧光探针Liperfluo用于评估脂质过氧化;Western Blot检测凋亡、自噬、迁移和侵袭相关蛋白的表达;通过PaCa裸鼠皮下移植瘤模型,在体内实验中检测EFCF体内抗肿瘤效果并验证EFCF对自噬、凋亡及裸鼠生存的影响。统计学处理:以上实验统计学处理:每次实验重复3次,数据以均数±标准差（`X±S）表示,采用Graph Pad Prism 8软件进行t检验。结果：1、EFCF能够以浓度和时间依赖性抑制PaCa细胞（Panc-1和QGP-1）活力和增殖。2、EFCF能够促进凋亡关键蛋白PARP裂解,诱导PaCa细胞凋亡。3、EFCF可上调E-cadherin蛋白表达,下调N-cadherin蛋白表达,抑制PaCa细胞迁移、转移和侵袭。4、EFCF能够诱导PaCa细胞发生自噬。自噬相关蛋白LC3-I/II、Beclin-1、Atg-12、Atg-5、p62在EFCF诱导自噬发生的过程中发生了动态变化,参与了EFCF诱导PaCa细胞自噬的形成。5、EFCF可诱导PaCa细胞ROS产生和衰老。6、EFCF可引起PaCa细胞线粒体膜电位降低和脂质过氧化。7、动物实验中,EFCF可抑制PaCa裸鼠皮下移植瘤的生长,促进了PARP裂解,上调了LC3-I/II的表达,且对正常胰腺细胞没有显著凋亡毒性,相对安全。结论：1、EFCF可通过抑制细胞活力、凋亡,迁移、侵袭、转移和集落形成以及体内抑制肿瘤生长发挥抗PaCa作用。2、机制分析显示,EFCF可诱导PaCa细胞中ROS增加、细胞自噬,线粒体损伤和铁死亡,自噬抑制可促进EFCF的抗PaCa作用。3、EFCF通过灌胃口服可有效到达肿瘤部位,抑制肿瘤生长。因此,EFCF未来深入研究有望用于PaCa治疗。本研究为进一步了解EFCF抗肿瘤分子功能提供了思路,并初步揭示其可作为PaCa治疗药物的潜力。
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