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背景胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）与肥胖诱导产生的高血糖和2型糖尿病（Type2diabetes mellitus，T2DM）密切相关，IR是肝脏能量代谢、尤其是糖异生过程出现紊乱的中心环节。其详尽分子机制尚未阐明。通过饮食干预缓解机体的肥胖症状是否会改善其肝脏内部代谢紊乱的状况，尤其是失调的糖异生水平，此直接关系尚未见报道。故本研究旨在建立稳定的小鼠模型来探讨肥胖诱发肝脏糖代谢紊乱的分子机制以及饮食限制是否可以改善早期营养过剩导致的肥胖小鼠肝脏内出现的代谢紊乱。方法：本课题建立两种小鼠模型：1）选取以C57BL/6J为背景的雄性瘦素基因敲除的肥胖小鼠（以下简称ob/ob小鼠）作为肥胖模型，同龄正常C57BL/6J雄性小鼠作为对照，2组小鼠各8-10只，于SPF级动物房饲养至150d鼠龄，处死后分离肝组织，固定脱水，石蜡包埋切片，HE染色观察比较组织形态；抗原F4/80免疫组化染色观察比较库普弗细胞浸润情况；RNA提取和逆转录，实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR，Q-PCR）检测各目的基因mRNA表达水平；2）通过调整母鼠喂养的子鼠数建立早期营养过剩模型：子鼠出生后第三天每窝调整至5只，第六天调整为3只直至断乳，作为早期营养过剩组（chronic postnatal overnutrition, CPO），对照组（control，CTR）不调整子鼠数量，每窝喂养10-11只。在21天鼠龄断奶后，两组均选取雄性小鼠给予标准饲料继续喂养。在45天鼠龄时，CPO组小鼠随机分为两组：一组自由进食标准饲料；另一组进行饮食干预，减少其摄食量至原摄食量的2/3（CPO food restriction, CPO-FR）。据此将子鼠分为三组：CTR，CPO和CPO-FR。三组动物在100d鼠龄时接受葡萄糖耐量实验（glucose tolerancetest，GTT），在120d鼠龄时接受丙酮酸耐量实验（pyruvate tolerancetest，PTT），以检测小鼠糖耐量水平和肝脏糖异生功能变化；动物喂养至150d处死，比较三组小鼠的体质量、新鲜肝质量和新鲜脂肪质量差异；采用H&E染色观测肝细胞形态、脂质沉积和炎症反应程度；采用透射电子显微镜技术来实现对肝细胞超微结构改变的观察；Q-PCR检测各相关基因mRNA表达水平；Western Blot蛋白免疫印迹检测肝脏解耦联蛋白2（uncoupling protein2, UCP2）、细胞色素C（cytochrome c，Cyt-C）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisomeproliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）蛋白表达水平。结果：1)150d鼠龄ob/ob小鼠体质量和肝脏质量高于对照组；肝脏组织病理切片HE染色结果显示ob/ob小鼠肝组织出现较大程度的肝细胞脂肪性变；F4/80免疫组化染色结果显示ob/ob小鼠肝脏组织巨噬细胞浸润明显；Q-PCR结果显示ob/ob小鼠肝脏组织转录因子PGC-1α、PPARα、NRF1的mRNA表达水平较对照组明显上调。2）对早期营养过剩诱导的肥胖小鼠进行饮食限制后，其体重增长模式与CTR小鼠相似，显著低于未限制饮食肥胖组；其新鲜肝重和脂肪重明显低于CPO小鼠。与CTR小鼠相比，CPO小鼠出现代谢紊乱特征，主要表现为：胰岛素敏感性降低，肝脏糖异生过程异常增强；肝细胞脂肪变性，细胞超微结构改变，包括线粒体结构受损、内质网扩张等；与线粒体合成和糖脂代谢相关基因mRNA表达上调。对部分CPO小鼠进行饮食限制后，与CPO组小鼠相比，CPO-FR组小鼠表现出：对胰岛素敏感性增强；糖异生水平下降；肝脏无明显脂质沉积，肝细胞超微结构得以改善；涉及线粒体合成和糖脂代谢相关基因表达水平降至对照组水平。结论：1）ob/ob小鼠表现肝细胞出现明显脂质沉积，肝组织炎性细胞浸润；伴随上述改变，肝脏能量代谢相关转录因子PGC-1α，PPARα和NRF1的表达水平增加,三种转录因子表达水平的异常增加与肥胖小鼠肝脏糖异生作用增强和肝细胞脂肪蓄积有关。2）饮食限制措施对早期营养过剩所致肥胖小鼠代谢紊乱，尤其是糖异生过程，具有明显缓解作用。