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研究背景:视神经脊髓炎(Neuromyelitis optica,NMO)是以视神经和脊髓为主要受累的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病(1),是以体液免疫调节异常为主的自身免疫病,病变发生的部位与高度表达的水通道蛋白4(Aquaporin-4,AQP4)的部位大致吻合。临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的某种形式的脱髓鞘疾病,它们具有与NMO相似的发病机制及临床表现,部分病例最终演变为NMO。2007年Wingerchuk等(1)提出视神经脊髓炎谱系病(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders,NMOSD)的概念。NMOSD患者一般症状重,复发率高,致残率高,且复发型患者预后较差,疾病的复发和累积损害常可导致永久性失明、瘫痪。由于NMOSD残疾的进展与发作的严重程度直接相关,因此一旦确诊NMOSD,就必须实施针对复发的预防性治疗策略。利妥昔单抗(Rituximab,RTX)作为一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体,能够耗竭B细胞,有效改善NMOSD症状、减少复发、减缓神经功能障碍进展。在NMOSD诊疗指南中RTX被推荐为一线药物,但国内外RTX的使用方案并不统一,国外多采用大剂量B细胞源肿瘤清除的方案,由于人种、体质、经济条件等不同,盲目照搬国外方案并不合理。本研究采用B细胞监测下减量利妥昔单抗方案(使用方法:静脉滴注,首日100mg+次日500mg)治疗NMOSD患者,对照组分别使用硫唑嘌呤和环磷酰胺进行治疗,旨在分析和比较减量利妥昔单抗治疗NMOSD患者的疗效和安全性。目前已有研究显示B细胞介导的体液免疫在NMOSD的发病中发挥着重要的作用,同时B淋巴细胞的抗原提呈、调节性B淋巴细胞效应等方面也介导NMOSD的发病过程(2)。近年来的研究显示共刺激分子在多种自身免疫性疾病中发挥着重要作用,其中与B细胞活化、功能调节密切相关的共刺激分子可诱导共刺激分子(inducible co-stimulatory molecule,ICOS)/可诱导共刺激分子配体(inducible co-stimulator ligand,ICOSL)、程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)与其程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)已成为自身免疫损伤的研究热点(3,4),但ICOS/ICOSL、PD-1/PD-L1途径在NMOSD病理过程中的作用及机制的研究尚处于起始阶段,B细胞清除后这些分子的表达变化与病情演变的关系值得探讨。研究目的:观察B细胞监测下减量利妥昔单抗方案治疗视神经脊髓炎谱系病患者疗效及安全性分析,并从共刺激分子的角度探讨可能的相关机制。研究方法:本研究纳入2016.12年-2018.12年期间在苏州大学附属第一医院神经内科住院及门诊规律随访的共35例NMOSD患者,发病急性期给予大剂量激素冲击治疗,根据进入缓解期后使用免疫抑制剂的不同共分为3组:1、利妥昔单抗组(RTX组)在缓解期给予减量利妥昔单抗治疗(使用方法:静脉滴注,首日100mg+次日500mg),定期复查外周血B淋巴细胞亚群、CD4+T细胞表面ICOS和PD-1、单核细胞表面ICOSL和PD-L1,当总B淋巴细胞大于等于3%或记忆B淋巴细胞大于等于0.5%时重复给药1次。2、硫唑嘌呤组(AZA组)在缓解期给予硫唑嘌呤治疗(使用方法:口服,剂量为2-3mg/kg/d)。3、环磷酰胺组(CTX组)在缓解期给予环磷酰胺治疗(使用方法:静脉滴注,单次给予环磷酰胺500-1000mg/m2,4周1次,累计剂量不超过10-15g)。每组观察时间均在12-24月,对三组患者的治疗前后扩展残疾状态量表评分(Expanded Disability Status Scale,EDSS)差值、年复发率(Annualized relapse rate,ARR)、药物不良反应等指标进行统计,并对这三种免疫抑制剂治疗前后数据进行分析比较,来评估三组治疗方案的疗效及其安全性。研究结果:本研究纳入分析的患者共有35例,其中RTX组14例,AZA组12例,CTX组9例;1、三组在治疗前后EDSS评分均有明显下降,差异具有统计学意义(P<0.01)。三组治疗前后EDSS评分下降水平比较,RTX组比AZA治疗前后EDSS评分下降水平明显,具有统计学意义(P<0.05)。2、RTX组、AZA组、CTX组患者未复发率分别为78.6%、58.5%及77.8%,但三组患者年复发率使用非参数检验比较,差别无统计学意义(P>0.05)。3、三组治疗后对激素依赖的比较,RTX组治疗期间不依赖激素的比例与AZA组、CTX组相比较,具有统计学意义(P<0.05);4、RTX组、AZA组及CTX组总不良事件发生率分别为21.4%、41.7%及77.8%,RTX组较CTX组比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。5、RTX能够快速消耗外周血总B淋巴细胞和记忆B淋巴细胞。RTX组缓解期外周血CD4+T细胞亚群上的共刺激分子(ICOS、PD-1)和CD14+单核细胞上的共刺激分子(ICOSL、PD-L1)较急性期表达水平下调,具有统计学意义(P<0.05)。研究结论:1、B细胞监测下减量利妥昔单抗方案治疗NMOSD降低EDSS水平较硫唑嘌呤明显,不良事件发生率较环磷酰胺低,总体安全、有效。2、缓解期外周血CD4+T细胞亚群上的共刺激分子(ICOS、PD-1)和CD14+单核细胞上的共刺激分子(ICOSL、PD-L1)较急性期表达下调有可能成为利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎谱系病的疾病进展、疗效监测的生物学标志物。