本论文包含两部分的研究内容：一、新型石蒜碱衍生物的合成及其生物活性的研究石蒜碱是从石蒜科植物中提取出来的一种天然生物碱,具有多种重要的生理活性。本论文设计并合成了一系列新型石蒜碱衍生物,对其抗登革病毒与抗肿瘤活性进行了研究。1、石蒜碱衍生物的合成及抗登革病毒活性研究登革病毒是一种由埃及伊蚊传播的黄病毒属病毒,其传播范围广且感染病例多,但目前尚无特效抗病毒药物或者疫苗上市。石蒜碱是一种从石蒜科植物中提取的天然生物碱,对登革病毒具有较好的抑制作用。本文以石蒜碱为起始原料,通过对其A-环和D-环的化学改造以及对1-位和(或)2-位羟基的结构修饰,共得到64个石蒜碱衍生物(其中52个未见报道),通过体外细胞黄病毒免疫实验来测得其抗病毒活性以及细胞毒性。结果表明,衍生物2-21和2-38具有比石蒜碱更好的抗登革病毒活性和更低的细胞毒性。本文对石蒜碱及其衍生物抗登革病毒活性构效关系进行了研究,并采用比较分子场分析方法构建了3D定量构效关系模型。实验结果与该模型的对比说明此模型具有较好的预测能力,为今后抑制剂的合理设计提供了理论依据。2、石蒜碱衍生物抗肿瘤活性研究据文献报道,石蒜碱具有较好的抗肿瘤活性,因此本论文对所得石蒜碱衍生物的抗肿瘤活性进行了研究。首先在NCI-H460细胞株上对石蒜碱及其衍生物进行抗肿瘤活性的初筛,选出16个化合物,在A549、HCT116、SK-OV-3、K562、MCF-7以及HL-60等细胞株上进行进一步的活性测试。筛选结果表明2-位胺取代的衍生物具有较好的抗肿瘤活性,且对不同的肿瘤细胞株具有选择性,为下一步抗肿瘤药物的设计提供了一种新的思路。二、直接aldol反应作为新型生物正交反应进行蛋白特异性修饰的研究生物正交反应是化学生物学重要研究内容之一。它可以将各种功能性探针选择性链接到生物大分子上,是研究体内生物靶分子功能,揭示小分子与生物靶分子作用机理的重要手段。本文将直接aldol反应发展为新型生物正交反应,并用于蛋白的特异性修饰。1、L-脯氨酸催化的直接aldol反应进行蛋白特异性修饰本文采用L-脯氨酸催化的aldol反应实现了蛋白的特异性修饰。本文以二肽醛6-5和丙酮的aldol反应为模板反应,对反应条件进行筛选和底物普适性的拓展；以肌红蛋白为模板,实现了中等产率的蛋白修饰。圆二色谱和紫外可见光谱的结果显示,修饰前后的蛋白样品,其二级结构基本得到保持,但三级结构具有较大的改变。2、噻唑烷二酮衍生物为供体的直接aldol反应进行蛋白的特异性修饰本论文采用噻唑烷二酮衍生物为供体的直接aldol反应实现了蛋白的特异性修饰,将各种功能性基团高转化率的引入到蛋白中。本论文以二肽醛7-8和N-甲基噻唑烷二酮7-2a的aldol反应为模板,对反应条件进行了筛选与底物普适性的拓展,将多种功能性的基团引入到二肽醛的模型中,并通过“一锅法”应用“点击化学”进行继续修饰,成功地将生物素引入到二肽的模型上。反应动力学研究显示该反应的二级反应速率为0.0078M-1s-1。进一步实验发现该反应可以在细胞环境中顺利进行。毒性实验结果显示底物对3T3和L02细胞毒性较低。以上实验结果表明该反应具有应用于细胞中生物标记的潜力。该aldol反应成功地用于蛋白的修饰中。各种功能性基团如叠氮基团、炔基和溴等通过此反应以较高的转化率引入到肌红蛋白上,且修饰过程中蛋白二级结构和三级结构均未发生改变。本论文成功地运用该反应将聚乙二醇链接到了肌红蛋白上,因此该反应可以用作新型的蛋白聚乙二醇化的方法。