【摘 要】
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长链非编码RNA（Long noncoding RNAs,lnc RNAs）具有显著的组织特异性,在肿瘤的发生发展、化疗耐药,以及转移和复发中发挥着重要的作用。实验室前期利用lnc RNA表达谱芯片,比较并分析了胰腺癌获得性耐药细胞Bx PC-3-Gem与其母细胞Bx PC-3中lnc RNA及其附近的编码基因之间的表达差异,筛选出了差异倍数高的lnc RNA SLC7A1-AS1。SLC7A11
【基金项目】
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国家自然科学基金（基金号No.82172582,81872439）； 黑龙江省自然基金资助项目（LH2020H072）；
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长链非编码RNA（Long noncoding RNAs,lnc RNAs）具有显著的组织特异性,在肿瘤的发生发展、化疗耐药,以及转移和复发中发挥着重要的作用。实验室前期利用lnc RNA表达谱芯片,比较并分析了胰腺癌获得性耐药细胞Bx PC-3-Gem与其母细胞Bx PC-3中lnc RNA及其附近的编码基因之间的表达差异,筛选出了差异倍数高的lnc RNA SLC7A1-AS1。SLC7A11-AS1是与SLC7A11基因序列互补的反义长链非编码RNA。胱氨酸/谷氨酸反向转运体可摄取胱氨酸,排出谷氨酸。它是一种二硫键连接的异二聚体,由转运体轻链（由SLC7A11基因编码）和伴侣重链亚单位组成。SLC7A11蛋白通过控制胱氨酸摄取,直接调节细胞内的半胱氨酸池,还调节非酶抗氧化成分谷胱甘肽（GSH）。SLC7A11的生理活性主要参与调节氧化还原状态、铁死亡和细胞间信号传导。病理学上,SLC7A11的过度表达经常出现在肿瘤细胞中,尤其是在对化疗和放疗等治疗有抵抗力的癌症中。本文通过检测胰腺癌吉西他滨敏感细胞Bx PC-3、CFPAC-1,胰腺癌吉西他滨耐药细胞Bx PC-3-Gem、PANC-1、As PC-1的SLC7A11-AS1在RNA水平上的表达与SLC7A11在蛋白水平上的表达,研究发现SLC7A11-AS1和SLC7A11相比于敏感细胞,在胰腺癌耐药细胞中的表达均上调。检测SLC7A11的表达,发现SLC7A11在癌组织的表达均高于癌旁组织。对SLC7A11-AS1与SLC7A11表达的相关性进行大数据挖掘,发现两者具有正向相关性。在3组胰腺癌耐药细胞Bx PC-3-Gem、PANC-1、As PC-1中沉默SLC7A11-AS1,均导致了SLC7A11的表达下降。得出lnc RNA SLC7A11-AS1正向调控其正义链基因SLC7A11的表达。接下来是SLC7A11-AS1影响SLC7A11组蛋白乙酰化的研究。首先在UCSC网站的ChIP-Seq数据分析,发现SLC7A11基因启动子区富集了较高水平的组蛋白H3K9和组蛋白H3K27乙酰化信号。然后在PANC-1细胞中分别沉默或过表达SLC7A11-AS1,结果发现沉默SLC7A11-AS1会导致H3K9-Ac和H3K27-Ac的表达下调,过表达SLC7A11-AS1会导致H3K9-Ac和H3K27-Ac的表达上调。然后在PANC-1细胞中沉默SLC7A11-AS1,检测到SLC7A11基因启动子与H3K9-Ac或H3K27-Ac结合的下降。得出结论,lnc RNA SLC7A11-AS1通过调控H3K9-Ac和H3K27-Ac的表达水平,从而影响SLC7A11启动子的乙酰化水平,从而调控其表达。最后是抑制SLC7A11蛋白活性促进胰腺癌细胞对吉西他滨化疗敏感性的研究。在Mia-Pa Ca2、HPAC、PANC-1细胞中使用小分子抑制剂抑制SLC7A11蛋白活性,联合吉西他滨处理,发现与对照组相比,两药联用的实验组细胞存活率、克隆形成能力下降。结果表明抑制SLC7A11蛋白活性后,胰腺癌细胞对吉西他滨化疗敏感性增强。综上所述,本文揭示了SLC7A11-AS1通过影响主基因SLC7A11乙酰化水平正向调控SLC7A11的表达。吉西他滨联用SLC7A11蛋白抑制剂,能够增强胰腺癌细胞化疗敏感性。为胰腺癌耐药机制研究提供理论依据,为胰腺癌患者临床治疗提供理论指导。
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