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目的妊娠期糖尿病(GDM)的定义为妊娠期间首次发生的葡萄糖耐受不良。GDM对孕妇和后代都有短期和长期影响。目前胰岛素是临床上GDM药物治疗的首选,除此之外,GDM的药物治疗选择十分有限。格列本脲和二甲双胍治疗2型糖尿病效果显著,最近也被临床上用于治疗GDM,但它们在妊娠期间使用所产生的长期影响仍知之甚少。本研究以胰岛素为对照,探讨格列本脲和二甲双胍对GDM孕鼠产前、产后在葡萄糖和脂质代谢方面的影响。方法将8周龄的C57BL/6J雌性小鼠(17-20g)与雄性小鼠(20-24g)以2:1的比例放置在一个笼子里过夜。第二天早晨通过检查阴道粘液栓确认了交配,定义为妊娠日(GD)0。同期成功交配的总数为80,其中64个怀孕雌鼠给予链脲佐菌素(STZ)以产生GDM模型,而剩下的16只怀孕雌鼠作为正常对照组(N)。通过在GD6,GD7和GD8上分别以40mg/kg/day的剂量对每只小鼠进行单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)来建立GDM小鼠模型,以确保获得成功的GDM模型小鼠。在同一时间段,正常对照组小鼠腹腔注射0.9%的生理盐水。当模型组小鼠的空腹血糖浓度超过11.1mmol/l(200mg/dl)时,确认了小鼠的糖尿病状态,即认定GDM小鼠模型成功。造模成功后,除GDM对照组(G)外,其余胰岛素治疗组(GI)、格列本脲治疗组(GG)、二甲双胍治疗组(GM)分别给予长效胰岛素皮下注射,及格列本脲、二甲双胍灌胃干预。自GD0日起,每隔2天测定体重和空腹血糖。在G18日,每组各取8只剖杀取材,另8只孕鼠自然分娩。每周测量一次体重和空腹血糖。产后1周,测定母鼠GTT、ITT并取血。产后5周,测定母鼠GTT、ITT后取血剖杀取材。测定血脂(TC、TG、LDL-C和HDL-C),肝脂(TC、TG)和肝脏中AKT、FoxO1、ACC、ACL、p-AKT、p-FoxO1、p-ACC、p-ACL、G6Pase、PEPCK、SREBP2、HMGCS1等蛋白的水平。结果胰岛素、格列本脲和二甲双胍都可显著改善GDM孕鼠胎盘直径和重量及子鼠死胎数量。相对于胰岛素,格列本脲和二甲双胍对吸收胎并无改善。胰岛素,格列本脲和二甲双胍还可显著改善GDM母鼠的糖耐量、胰岛素抵抗,降低体重、血糖以及血清TC、TG和LDL-C含量,同时显著增加HDL-C水平。母鼠产后1周,这些药物效应(GTT、ITT)仍持续显著存在,但略有减弱;产后5周,这些效应消失,各项指标与GDM对照组相同。此外,与GDM对照组比较,分别用三种药物干预的孕鼠产前肝脏中的p-AKT、p-FoxO1、p-ACC水平增加而G6Pase、PEPCK、SREBP2水平减少。产后5周,三种药物分别干预对上述蛋白水平的影响消失。结论GDM孕鼠在妊娠期分别用胰岛素、格列本脲或二甲双胍干预,可显著改善产前及产后1周葡萄糖耐量,胰岛素抵抗,降低体重和血脂水平,但对母鼠产后5周的长期作用消失。相对于胰岛素干预,二甲双胍可能会引起GDM孕鼠吸收胎数量的增多。