线粒体ATP敏感性钾通道激活延缓大鼠心肌缺血引起的细胞间电脱耦联

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目的: 心肌细胞缝隙连接在心肌急性缺血后发生电脱耦联是心肌缺血不可逆损伤的标志之一,缺血时心肌细胞间的电耦联改变会促进传导异常和死性心律失常的发生。先前的研究发现,缺血预处理(Ischemic preconditioning,IPC)可以延缓心肌因缺血造成的细胞间电脱耦联,这可能是其降低心律失常发生的重要机制。 但是预处理延缓心肌细胞间电脱耦联的确切机制不明。新近的研究发现,线粒体ATP敏感性钾通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel,mitoKATP)在缺血预处理过程中具有非常重要的作用,mitoKATP开放后不仅减少心肌梗死面积保护心肌,还参与了IPC的抗心律失常作用,可以减少心肌缺血复灌引起的心律失常的发生,因此我们推测mitoKATP可能参与了IPC的延缓电脱耦联过程。在大鼠离体心脏灌流模型上,我们应用四电极法研究了IPC和钙预处理(Calcium preconditioning,CPC)对细胞间电耦联的影响及其作用机制,尤其是mitoKATP线粒体ATP敏感性钾通道在其中的作用。 浙江人学帧士学位论义方法: SD大鼠心脏川Langendorff装置离体灌流,采用四电极法测量心肌整体阻抗(R;),监测凡个O肌缺血后的变化来判断心肌细胞发生电脱耦联的时间,并以左心室内发展压作为评价心肌收缩功能的指标。结果: 1甩组人鼠心肌缺血后山现了细胞间屯脱耦联,电脱耦联的发生时间平均在缺血后13.二8士0.%min。1*C显著延缓了心肌缺血屯脱耦联的发生,时间为22刀士1二5 mjno<0刀1,W卜R组卜 讪巾*_。通道特异阻断剂5七帅。xydec——扯e 6-*D )可以完全取消PC对心肌缺血电脱耦联的延缓作川,电脱耦联发生的时问为12.57士162_m(P>0刀5,1、1/R组)。*PC具有与IPC相似的作用,同样可以延缓心肌急性缺血后电脱耦联发生的时间,时间为ZO.58士1二smln(P<O.01,vsl/R组):5*D取消了*PC对心肌缺血电脱耦联的延缓作用,屯脱耦联发生的时间为13.n土0.乃mjn 尸>005,vs*R组)。在心肌缺血前加入加to*。。通道特异性开放剂 diazoxide(DE,60 lmol/L)使电脱耦联的发生时间延迟到 18.42士 1.40 mln p<0刀5,vsl/R组)。*E预处理的保护作川可被5-*D取消(口j7士O.98)mjn。另外,卜型钙通道阻断剂维拉帕米(Wrap。加1,*L)和氧自由基清除剂**G也都能够阻断*E的作川,电脱耦联的发生时间分别提前到13.捻士1.80*;n和13.牡士2.12hn,与乙R组相比都没有显斡差别。 离体人鼠心脏全心停沸40min复烯30mln,在复灌末期心脏收缩功能l;降,复灌末则左心至内压(Left Ventricular Developed Presser,LVDP)只恢复到缺血前的 27士 17%。而 IPC组心脏在缺血复灌后LV*P恢复到缺血_前的”土19%,明显高于1甩组(P<005,vs UR组)。SHD减弱了*。C对缺血心肌收缩功能的改善作用,复灌末期 LVDP只有 42士 13%。CPC提高心肌 LVDP的恢复到 47士 9 %,5-HD删肖了 CPC的作川。DE预处理促进了心肌功能的恢复,使LV DP恢复至55士20%,明显高工UR组(尸<O.05,W厂R组)。DE的预处理保护作川可被5-*D所取消,复灌末期LV*P为16士9%。另外,wM和*PG能部分减弱*E的心肌保护作川,LV DP分别为33士20%和刀士15%,与单纯缺血复灌组相比没有显著性差异(尸均>005,WI/R组)。 3 浙江人学帧十学位论义结论: IPC和oC能够延缓大鼠心肌缺血造成的细胞间屯脱耦联和改善心肌收缩功能,其机制涉及mitoK。,激活;mltoK。,在内源性心肌缺血保护作用中起着触发作川,ROS可能是mitoK。。激活后信号转导通路中重要的一环。
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